抗生素悖论：为什么公司负担不起制造救命药物的费用

随着新冠肺炎的大流行在今年早些时候得到控制，费城郊外的一家小型制药公司正在努力营销一种可以帮助患者与生命作斗争的化合物。

百达制药花了20多年的时间开发和测试一种名为奥马环素(Nuzyra)的抗生素，该抗生素于2019年在美国上市，用于对抗细菌感染。虽然抗生素不能对抗导致新冠肺炎的病毒，但几乎15%的住院患者会继续患上细菌性肺炎，其中一些人对现有的抗生素具有抗药性。

在新冠肺炎之前，抗生素耐药性估计每年导致全球至少700,000人死亡。这个数字现在可能会攀升，因为更多的病毒性疾病患者接受抗生素治疗继发感染，或防止因使用呼吸机而受到感染。这就是像奥马环素这样的药物可能会有帮助的地方-如果它能及时送到人们手中拯救生命的话。

“COVID是一个警钟，”百达首席执行官埃文·罗(Evan Loh)表示。该公司在宾夕法尼亚州和马萨诸塞州波士顿设有办事处。他说，诊断、抗体和疫苗都是为大流行做准备的关键，“我们需要抗生素，让人们有最好的机会在这种特殊的感染中幸存下来。”但生产抗生素的制药商面临着独特的挑战。

在一个痛苦的悖论中，抗生素推动了20世纪最赚钱的制药公司的增长，也是社会最迫切需要的药物类别之一。然而，它们的市场已经破裂。近20年来，曾经主导抗生素研发的大公司一直在逃离这一行业，它们表示，这些救命药物的价格太低，无法支撑开发成本。现在从事抗生素研究的大多数公司都是小型生物技术公司，其中许多公司都是以信用方式运营的，许多公司正在倒闭。

仅在过去两年里，就有四家这样的公司宣布破产或挂牌出售，尽管它们在长达十年的危险的开发和测试过程中幸存下来，以获得新药的批准。当Achaogen、Aradigm、Melinta Treeutics和Tetraphase PharmPharmticals倒闭时，Achaogen、Aradigm、Melinta Treeutics和Tetraphase PharmPharmticals自2010年以来就停止了流通-或者大幅减少了美国食品和药物管理局(FDA)批准的15种抗生素中的5种(见“瘦身牛群”)。

到目前为止，通过保守的支出、经验和好运的结合，包括去年年底授予的一份利润丰厚的政府合同，百达避免了将其他许多公司拖下水的洪流。但是，奥马环素的收益虽然稳定，但还不能确保百达达的长期生存。

“最终，百达仍将不得不销售一种药物，”大卫·施莱斯(David Shlaes)说，他曾是一名制药高管，现在是抗生素开发顾问和作家。“而且完全不清楚的是，它是否能卖出足够多的钱才能盈利。”

将一种新的抗生素推向市场是一项艰巨的壮举。根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，I期试验中只有大约14%的抗生素和生物制品可能获得批准。2016年，一个经济学家团队估计，在美国，从首次确认活性药物分子到FDA批准，获得批准的成本为14亿美元，批准后还需要数百万美元用于营销和监测。当礼来公司或默克公司等公司在20世纪中叶生产抗生素时，这些成本可能会分摊到他们的许多部门。而且，就像过去发生的那样，当大公司购买其新药显示出临床前前景的较小公司时，收购价格涵盖了小公司招致的任何债务。

这些商业模式已不复存在。经营百达的三人组都知道这一点，因为这三人都是大公司的老手。陆恭蕙曾在费城的惠氏制药公司(Wyeth PharmPharmticals)与百达翡丽总裁兼首席商务官亚当·伍德罗(Adam Woodrow)以及首席开发和监管官兰迪·布伦纳(Randy Brenner)合作开发成功的抗生素替吉环素(Tygacil)，该药物于2005年获得批准。(惠氏于2009年将其抗生素组合出售给辉瑞(Pfizer)。)。

“当你从一家大公司变成一家小公司时，你的关注点就变成了：‘我如何确保这家公司生存下去？’”布伦纳说，他之前也曾在纽约市的辉瑞公司和马萨诸塞州列克星敦的夏尔公司(现在是东京武田制药公司的子公司)工作。“规模较大的公司不需要这样想。无论一款产品发生什么情况，公司都能生存下来。“。

替格环素是以四环素为基础的，四环素是最早的抗生素之一；它们于1948年首次使用，也就是青霉素首次亮相六年后。多年来，连续几代四环素进入市场，并受到抗药性的破坏。替格环素的结构进行了调整，使其避免了这些耐药机制，但这是有代价的：该药物只能静脉给药。

这是一个限制。静脉注射药物通常会在医院和医疗中心使用，这使得它更昂贵，患者也更难获得。因此，随着替格环素的开发，波士顿塔夫茨大学的医生兼研究员斯图尔特·利维(Stuart Levy)-美国抗生素耐药性研究的巨人之一-提议配制另一种四环素亲属，也可以以药丸的形式提供。考虑到这一目标，他于1996年与沃尔特·吉尔伯特(Walter Gilbert)共同创立了百达达，后者是马萨诸塞州剑桥市哈佛大学(Harvard University)的分子生物学家，曾获得1980年诺贝尔化学奖。

早些年，百达达与更大的公司建立了合作伙伴关系-德国拜耳公司，然后是默克公司，然后是瑞士巴塞尔的诺华公司。但随着公司转移重点或监管改革使奥马环素成为糟糕的金融赌注，每笔交易都破裂了。到2012年，当陆恭蕙被招募时，百达已经完成了其化合物的第一阶段和第二阶段临床试验，并积累了大量关于其安全性的数据-但它的资金正在耗尽。陆恭蕙将员工从大约34人削减到6人，关闭了研究实验室，而高管团队则在寻找资金。九个月来，他们没有工资。

他回忆道：“我雇了一位破产律师18个月。”“我每周都和他聊天。我应该在周一开门吗？我有足够的现金做这件事吗？“。

2014年，百达(Paratek)以一种名为反向合并的策略上市，合并成一家名为Transcept PharmPharmticals的美国公司，该公司已经在纳斯达克证券交易所(NASDAQ Stock Exchange)上市，但销售额令人失望，目前运营的是骨干员工。这笔交易为百达得赢得了1.1亿美元，使其能够启动奥马环素的第三阶段试验，并开始仔细的人员配备计划。2018年10月，FDA批准了该药物在口服和静脉注射配方中用于两种情况：复杂的皮肤感染和社区获得性细菌性肺炎。长达22年的旅程已经结束-但奥马环素将发射到的景观仍然是危险的。

陆是一名心脏病专家，在转向制药业之前，他曾在两个学术医疗中心领导过移植项目，他知道这种药物是必要的。但他意识到这并不容易。

他说：“如果你没有抗生素，医院里发生的任何事情都不可能成功。”“你不能动手术。你不能做移植手术。你什么都做不了。我们有一种我们相信可以拯救生命的产品。除非我们能使之长期成功，否则我们的使命还没有完成。“。

抗生素是一个经久不衰的经济难题。这些药物改变了世界。然而，尽管它们具有独特的力量，但自由市场并不重视它们。

原因很复杂。从显而易见的事情开始：抗生素杀死细菌，那些不断适应威胁其生存的生物。一旦使用了一种新的化合物，病原体就开始进化策略来挫败这种攻击。这意味着抗生素的使用寿命，因此它的盈利潜力可能是有限的-这种情况在大多数其他药物中是不会发生的。

如果一家公司能够迅速大量销售一种新的抗生素，那么它的寿命长短并不那么重要，但结构和道德障碍都不利于这一点(见“盈利之路漫漫”)。先拿结构性的吧。相对较少的患者有需要用新抗生素治疗的耐药性感染，而大多数其他药物类别用于治疗大量的人。美国疾病控制和预防中心估计，美国每年有280万例耐药感染。相比之下，美国有740万人每天服用胰岛素治疗糖尿病。

据估计，一种新的抗生素需要每年至少赚取3亿美元的收入才能持续2。其他研究人员估计3美国对碳青霉烯耐药肠杆菌科(最具耐药性和最顽固的感染类别之一)有效的新抗生素的整个市场每年为2.89亿美元。

换言之，Shlaes说，“这个市场上可能只有一种药物的空间”。“如果人们想从投资中获得回报，就不会有超过一种药物的空间。”

根据纽约市李约瑟投资公司(Needham)的分析，现在生产抗生素的公司中，只有几家公司每年从抗生素中赚取1亿美元或更多。其余的大部分每年在1500万美元到5000万美元之间徘徊。

然后是道德上的两难境地。因为任何细菌暴露在抗生素下都有产生耐药性的风险，使用这种药物治疗一个患者可能会稀释它在未来拯救其他患者的能力。因此，卫生保健中遵守的规则，广泛称为抗生素管理，要求缓慢部署新的抗生素。从长远来看，这保护了它们的可靠性，但也毁了它们的销售。例如，在2018年，三种新的抗生素-包括最近破产的Achaogen生产的一种-只有35%的病例使用了符合条件的4种抗生素。这可能是对管理的一次胜利。对于那些原本会使用药物的公司来说，这是一个字面上的损失。

约翰·雷克斯(John Rex)是一名内科医生和长期从事药物开发的人，他是英国曼彻斯特和维也纳抗真菌药物公司F2G的首席医疗官，他用这样的方式总结了这一悖论：“发明一种糟糕的抗生素，没有人会使用它。发明一种非常好的抗生素，真的没有人会使用它。“。

组成百达翡丽的100人团队带着不安的情绪接近2019年底。他们正盯着伍德罗所说的“商业化的深渊：在这三年里，你花费了大量的钱，然后才能获得任何实际销售的吸引力”，他们的目光投向了伍德罗所说的“商业化的深渊”。这种抗生素卖得很稳定，但速度很慢-那一年它有望赚到1300万美元。与此同时，伍德罗、陆恭蕙和布伦纳承诺进行批准后的研究和监测，他们估计这将耗资7000万美元。他们失去了一盏指路明灯：他们的联合创始人列维于2019年9月去世。

然后圣诞节提前到来了。美国联邦机构生物医学高级研究与发展局(BARDA)授予百达达一份为期5年、价值2.85亿美元的合同，为可能接触生物武器炭疽病的前线部队采购奥马环素。(这次购买证实了利维对口服药物价值的早期洞察力：濒临灭绝的部队可以吞下药片然后继续前进，而不是被绑在静脉滴注上。)。

陆恭蕙一听到这个消息，就觉得自己终于可以呼出气来了。“这是一个巨大的数字--一份礼物，”不久之后他说。“这让我们有时间获得牵引力。”

BARDA的资金就像一座桥梁，横跨其他公司落入的鸿沟。在很小的程度上，它也展示了修复抗生素市场的激励措施的潜力，美国和欧洲的政策制定者已经争论了几年。有两种类型，称为推和拉。“推动”推动小公司的新药候选通过临床试验和审批。“拉”的目的是缓解批准后的财务紧缩，即公司必须在不违反抗生素管理的情况下推广他们的药物。

推动激励措施已经取得了一些成功。总部设在波士顿大学的非营利组织CARB-X(抗击抗生素耐药细菌生物制药加速器)已经从美国、英国和其他欧洲国家的政府和慈善机构筹集了约5亿美元的资金，并正在将这笔资金分发给小公司。自2016年CARB-X成立以来，它已经向67家公司提供了约2.5亿美元，用于支持前景看好的临床前和I期研究。

Barda-为冠状病毒疫苗和疗法的单独研究提供资金-还提供推动拨款，支持公司进行后来的临床试验，使药物获得批准。然而，BARDA与百达的合同是不同的。这实际上是一种拉动激励，是在奥马环素获得批准后注入的现金，而此时支持将该药物用于其他感染的批准后监测和研究将吞噬微薄的收入。

分析人士和立法者等人也提出了其他形式的拉动激励措施，并得到了美国国会的考虑，但它们的争议性要大得多。这些措施包括在制药公司拥有的其他药物成为仿制药之前给予制药公司额外的时间，称为延长市场排他性，到给予公司数十亿美元的市场进入奖励，使它们不必推动药物的销售，否则会加速耐药性的发展。另一项拟议的拉动激励措施-将提高美国政府支付给医院的新抗生素的报销-被短暂添加到美国为应对冠状病毒大流行而制定的2万亿美元刺激法案中。在法案成为法律之前，激励措施又被取消了。

目前还没有人找到一条超越政治现实的道路：在许多选民和政客的眼中，制药公司是机会主义者，将美国的药品价格推高到了不合理的高度。仅在2019年，就有多场关于药品价格的国会听证会，7月，唐纳德·特朗普(Donald Trump)总统签署了几项旨在压低价格的行政命令。让任何制药公司的事情变得更容易，即使是生产急需的抗生素的小公司，也面临着强大的政治阻力。

Needham的分子生物化学家兼高级分析师艾伦·卡尔(Alan Carr)表示，目前还没有一条明确的途径来支持抗生素研究-既不是为了激励，也不是为了投资者。“对投资者来说，让事情变得复杂的是，需要新的抗生素--但并不是抗生素内部的每一个领域都需要，”他说。“在某些感染中，我们没有任何抗生素，确实存在未得到满足的需求。此外，我们还在其他领域拥有丰富的资源。不幸的是，已经发生的情况是，投资者将整个空间混为一谈。所以他们不想和他们中的任何人有任何瓜葛。“。

根据BARDA的合同，百达从一家在银行拥有不到一年现金的公司，变成了一家可以指望融资到2023年底的公司。这保证了它不久的将来，尽管它并没有解决需要从药物中赚取比市场似乎愿意支付的更多的长期问题。然后冠状病毒袭来。

当美国SARS-CoV-2病例开始增加时，陆恭蕙和他的团队感到不安。百达翡丽的销售队伍一直在进行常规巡视，向传染病专家和医院药剂师解释奥马环素，希望能被管理医院经常备有哪些药物的处方委员会拿到。它的工作得到了回报。一个月接一个月，奥马环素的销量增长了10%以上。当封锁开始时，所有的会议都结束了。该公司担心其销售也会停滞不前。但在疫情开始以来收集的月度数据中，稳步上升的趋势仍在继续。

百达营销副总裁克里斯汀·科因(Christine Coyne)表示：“在禁售期内，新的处方者-我预计这一数字会降至零。”“但我们仍看到两位数的增长.”

现在说是什么推动了这些销售还为时过早。现在已经发表了足够多的病例报告，5，6，让研究人员确信细菌性肺炎是新冠肺炎的并发症，有15%-20%的患者患有细菌性肺炎。在美国部分地区，细菌性肺炎(肺炎链球菌)最常见的原因是对阿奇霉素(最常见的非专利抗生素)产生抗药性，高达50%的病例。这可能会推动一种尚未记录耐药性的新药的采用。其他出版物证实，即使肺炎没有被诊断出来，也有大量的抗生素被开给使用呼吸机的新冠肺炎患者(有关综述，请参阅参考文献)。7)。这是一项防止患者感染医院获得性感染的保险政策，因为在缺乏足够的个人防护设备的情况下，确认细菌性肺炎所需的程序对工作人员来说风险太大。

作为大流行的副作用，许多其他抗生素供不应求。这既是国际贸易中断的结果-大多数抗生素的有效成分来自中国-也是国内影响的结果。例如，在特朗普在3月份宣布支持未经证实、现在很大程度上信誉不佳的羟氯喹和阿奇霉素的组合后，几家阿奇霉素制造商宣布，恐慌性购买引发了短缺。

如果这些活动促进了销售，那对百达来说是有利的。他们还强调了BARDA合同适时到来的好运。该公司的供应链避开中国，完全设在欧洲。而且，作为保护国防的条件，BARDA合同中的一项条款要求该公司在美国境内完全建立一个平行供应链，以避免未来任何疫情的爆发。

对于百达达团队来说，奥马环素对这场持续的危机的适用性证明了该公司坚持其认为需要的产品的承诺。同样，它也证明了在紧急情况开始之前预见紧急情况和提供关键的医疗干预是多么重要。美国在口罩、呼吸器和其他保护医护人员免受感染的设备上没有做到这一点。在提供抗生素方面，它也几乎没有做到这一点。

“冠状病毒应该对公众说，‘当这样的事情发生时，如果你的架子上没有技术，你就不能等上一年或两年，甚至三到五年，才能把它带到那里，’”陆恭蕙说。“你不能在床边对一家公司说：‘你今天能为我做这个吗？’”