开源医学能让我们为下一次大流行做好准备吗？
3月底，我本应参加一个晚宴，会上讨论的核心话题是在线合作如何应对传统上被大型制药公司忽视的疾病。来自国立卫生研究院、哈佛大学、武田药业的专家和我被迫在我们的家庭办公室安顿下来，拨打Zoom，而不是葡萄酒和美食。在某些方面，它是讨论开源工具如何帮助找到新疗法的完美格式。
哈佛大学全球卫生研究所所长阿希什·贾哈(Ashish Jha)说：“显然，在目前的情况下，每个人都在思考如何开发疗法，如何开发疫苗，如何开发各种针对冠状病毒的东西。”现在摆在研究小组面前的问题是，研究人员如何利用他们的集体脑力，快速而廉价地设计出可行的治疗方法和疫苗，以应对正在席卷世界的大流行。
在现代记忆中，对冠状病毒的反应比任何药物都更加开源。1月11日，在向世界卫生组织报告该病毒不到两周后，中国研究人员公布了该病毒的基因序列草案。这些信息使全球的科学家能够开始开发测试、治疗和疫苗。制药公司在他们的档案中搜索可能被重新用于治疗冠状病毒的药物，并组成财团来整合资源并加快这一过程。这些努力已经产生了大约90种候选疫苗，其中7种处于第一阶段试验，3种正在进入第二阶段。美国疾病控制和预防中心列出了近1000项与冠状病毒有关的临床试验。
旨在抗击冠状病毒的资源聚集和基层信息共享将开源药物开发方法放在了前沿和中心位置。
“这是我们的时刻，”制药公司礼来公司(Eli Lilly)的前企业策略师伯纳德·穆诺斯(Bernard Munos)说，他留着一把头发花白的学者拖把。穆诺斯自2006年以来一直主张采用开源方法开发药物。“这关系到很多事情，因为如果成功，开源模式可以被复制，以应对生物医学研究中的其他挑战。”
在近代史上，制药公司未能提供毁灭性疾病的治疗，因为他们不能轻易从这些疾病中获利。虽然他们可能会研究无法治疗或治愈的疾病，甚至发现令人信服的见解，但他们不一定会将这些发现转化为医学。此外，所有这些发现都被锁定在公司专有文件中，这意味着没有其他人可以将这些知识带到下一个水平。这导致一些科学家和研究人员倡导以更开放的方式进行药物开发。尽管有兴趣，但开源药物只在一次性项目中实现。
但一位名叫杰库马尔·梅农(Jaykumar Menon)的人权律师现在正在建立一个平台，科学家和研究人员可以在这个平台上自由获取研究疾病的技术工具，分享他们的发现，启动对分子或潜在药物的调查，并找到实体将这些研究转化为医学。如果该平台成功，它将允许药物根据它们的优点和需求取得成功，而不是它们盈利的能力。
2014年，梅农召集了公共卫生、药理学、法律、研究和技术领域的专家，讨论和审查药物开发开放平台的想法。它被称为开源药物基金会，它将支持免费的信息和资源交换，为罕见和被忽视的疾病创造负担得起的疗法。OSPF成立不久，并于2018年获得印度慈善组织塔塔信托(Tata Trusts)的资助。次年，梅农和班加罗尔的一个团队服用了糖尿病仿制药二甲双胍，并将其作为结核病治疗进入2B期临床试验。这个过程花了不到一年的时间，花费不到5万美元-在节奏缓慢、成本高昂的药物开发世界中，这个数字是闻所未闻的。塔夫茨大学估计，开发一种典型的新药需要26亿美元。
随着冠状病毒将全世界的科学家聚集在一起，并表明需要更快的药物开发，梅农的早期成功表明了集体研究的前景。尽管如此，开源药物基金会到目前为止只有一种候选药物，而且它仍然可能在随后的试验中失败。在由晚餐转变为Zoom的会议上，一群公共卫生和制药行业的知名人士分析了开源药物平台的想法，看看它是否有潜力。一个开源的医学平台可以为药物开发注入活力，并允许科学家在冠状病毒等疾病的研究上进行合作。但要让这样一个平台成为真正的全球工具，它将不得不与美国支离破碎的、以利润为导向的药物开发体系作斗争。
伯纳德·穆诺斯(Bernard Munos)在2006年“自然”杂志的一篇文章中断言，采用开源软件方法进行药物开发可以使制药业变得更有生产力和更具创新性。他称其为用于药物研发的Linux，并将他的想法与著名的开源操作系统相提并论。
他写道：“有可能为科学家提供一个计算机化的工具箱，让他们利用众多志愿者的创造力来解决阻碍创新的关键问题。”在这样的范式下，研究人员、科学家，甚至医生-他们有时通过开药来解决最初目的以外的问题来发现药物的新用途-可以自由地为各种研究项目做出贡献。
穆诺斯认为，有必要采取一种新的方式来开发药物，因为制药业根本无法满足对药物的需求。当时和现在一样，制药公司专注于生产销售额超过10亿美元的药物。这些所谓的“重磅炸弹”药物，包括胆固醇药物立普妥和关节炎药物Humira，往往拥有广泛的患者基础。他当时表示，开源平台可以帮助刺激对更多疾病的药物发现，并可能推动对制药公司没有动力从事的领域的研究。
然而，随着重磅炸弹药物的专利已经到期，使仿制药制造商能够以低得多的价格生产这些药物，制药公司已转向开发治疗罕见疾病的药物-这项研究以前因投资回报较小而被驳回。但这些新药的开发可能需要10年或更长时间，导致制药公司给它们贴上高昂的价格标签。
穆诺斯认为，众包研究可以降低一些成本，加快时间表。然而，开源方法实际上能削减多少成本还不清楚。正如穆诺斯在他的开创性论文中指出的那样，编写代码或改进软件只需要一台笔记本电脑和一个网络连接，但为药物安装Linux或GitHub是有障碍的。生物学远比计算机软件复杂得多，有很多出错的机会。此外，许多药物研究和人才仍然被困在制药公司的围墙后面。药品制造商经常坚持要求科学家和研究人员只从事公司拥有的研究-即使是在非工作时间进行。
到目前为止，还没有出现一个单一的大型开放平台。相反，政府机构和行业参与者之间的合作伙伴关系一直是开源药物的主要载体。诸如疟疾药物风险投资等组织和诸如人类基因组计划这样的大型公共资助倡议已经使用开源方法取得了令人印象深刻的成果。巴特尔技术伙伴关系实践中心(Battelle Technology Partnership Practice)2011年的一项估计称，人类基因组计划在1990年至2003年期间花费了38亿美元，产生了7960亿美元的经济影响。
但公私合作伙伴关系在充分利用开源方法方面的能力也受到限制，达到穆诺斯在他的提案中提出的程度。因为这些项目专注于研究，而不是创造健康产品，所以不能保证第三方会接受这些发现，并将其转化为真正抗击疾病的东西。
此外，运行一个成功的开源平台不仅仅是拥有一个好产品的问题。穆诺斯写道：“这还需要一位能够与人沟通、理解他们的动机并建立信任的领导者。”他以Linux创始人Linus Torvalds为例，他推动了Linux平台的开发，并深受社区的信任。
在Zoom上，杰库马尔·梅农(Jaykumar Menon)的长脸在黑暗的地球面前徘徊，它的周边被升起的太阳照亮。他说：“如果你听说过概观效应，那就是宇航员回顾地球，进行一次精神体验，认识到人类的统一性--也许这对我们来说也是一个相似的时刻。”
就个人而言，梅农又高又瘦，总是掩饰着淘气的笑容。他浅灰色的黑发看起来总是乱蓬蓬的。除了创立开源医药基金会，他还是哈佛大学全球健康研究所的高级研究员，也是印度营养倡议(India Nutrition Initiative)的联合创始人，印度营养倡议是一个用碘和铁强化盐的组织。在他专注于公共卫生之前，他从事人权法工作。“我有点喜欢尝试解决棘手的人类问题，”他告诉我。
即使在他从事法律工作的时候，梅农也在利用集体智慧来解决问题。2000年，他成为14年来第15位接手涉及黄大伟的错误定罪案件的律师。王被控在服刑期间谋杀另一名囚犯。在梅农之前，几乎每一位律师都提出了复杂的动议，指控王的原始案件存在程序缺陷。
“我们采取了一种不同的方法，”梅农说。“为什么我们不试着找出谁是真正的凶手呢？”梅农与一位以挥舞圣经和枪支而闻名的私家侦探合作，追踪谋杀目击者。他还得到了黄大伟支持委员会(David Wong Support Committee)的支持，他将此案的结果归功于该组织。
梅农说：“该案最引人注目的不是法律部分，而是围绕黄长大的这个社区，他们是做了一些调查的公民，帮助资助了法律工作，帮助支持了王，”梅农说。
这一策略需要大量的暴力手段-追踪人们，向他们提问，获得他们的信任-并依赖于许多人的贡献才能达成最终结果。这是一个与Menon应用于开源医药基金会的策略相似的策略。然而，凝聚一个团队从来都不是一件容易的事情，创建一个支持这种协作的平台可能会带来更多的挑战，而不是潜力。
早些时候，在Zoom晚宴期间，有人对开源制药平台能否有效扩展表示怀疑。梅农的想法似乎对二甲双胍起了作用，但是否也能对其他药物起到同样的作用还存在疑问。
为了使他的平台有效，梅农将重点放在了药物的再利用上。从表面上看，在没有已知治疗方法的疾病上测试一种批准的药物似乎是一种显而易见的方法。为什么不用已经存在的东西呢？为了应对冠状病毒，药物再利用一直是制药公司能够识别潜在治疗方法的关键方法之一。羟基氯喹，通常用于治疗狼疮和类风湿性关节炎，早期被建议作为治疗冠状病毒的候选药物(尽管不是很成功)。Remdesivir是一种最初用于治疗埃博拉病毒的抗病毒药物，在针对冠状病毒的测试中显示出更大的希望。
然而，改变用途并不总是那么容易。在Zoom电话会议上，NIH的一名成员指出，虽然药物再用途可能具有成本效益，但通常并非如此。在许多情况下，正在重新用途的药物在很久之前就获得了批准，与原始研究相关的数据要么已经过时，很难获得，要么需要花费大量资金才能获得许可。
尽管如此，梅农对二甲双胍的重新利用仍然鼓舞人心，并为在OSPF平台上开发的其他药物带来了希望。为了做到这一点，他使用了一种仍在生产和仿制药，这意味着他不必获得制药公司的批准就可以使用它。其次，他没有改变药物的剂量，这意味着他可以依靠现有的二甲双胍安全性和剂量试验，直接进行疗效研究。梅农认为，在该平台上进行的任何重新用途的工作都应该只考虑公共领域中仍在生产的药物，理想情况下应该使用已经批准的剂量。
使用梅农的方法可能会带来更多的成功，但可能很少有适合这种模式的候选药物。剑桥大学佳奇商学院2018年关于药物再利用的一项研究发现，FDA批准的药物中约有31%具有治疗与最初目标疾病性质相似的疾病的潜力(例如，重复使用肝癌药物治疗胃癌)，成功率为67%。就像OSPF对二甲双胍所做的那样，改变一种药物的用途来治疗一种与最初打算治疗的疾病完全不同的疾病，变得更加困难。研究人员发现，只有18%的药物具有这种能力，成功率为33%。
这些细节可能会削弱开源制药平台的可行性。然后还有更大的担忧：
遗传学家迈克·斯特宾斯(Mike Stebbins)曾在贝拉克·奥巴马(Barack Obama)总统领导下的白宫科技办公室(White House Office Of Science And Technology)担任生物技术助理主任，他在Zoom电话会议上说，“我们的生物医学研究企业的中心有一个巨大的市场失灵。”“推出几款车型并不能真正缓解这种状况。”
相反，斯特宾斯认为政府需要介入。有人在Zoom call上指出，一个致力于开发疗法的政府机构是一个合乎逻辑和成本效益的方法，但它还没有发生。
几周前，在社交距离成为强制性规定之前，我拜访了开放源码医药基金会在纽约市的办公室。梅农在下东区一所庄严的前学校工作，这所学校已经被一家名为克莱门特(Clemente)的非营利性表演艺术组织接管。
为了到达他的办公室，我走到二楼，穿过一个小的卡巴莱剧场，那里有三排红色天鹅绒椅子，还有一组扶手。穿过这条路是一个小房间，里面有三张桌子，属于剧院的执行董事，他允许Jaykumar在附近的桌子上工作。
我们在大厅尽头的一个房间里安顿下来，房间的一边是芭蕾舞室风格的镜子，另一边是黑板。尼克·克伦特拉斯(Nick Krenteras)是梅农的大学朋友，现在在私募股权和风险投资公司工作，他和我们坐在一张大折叠桌旁。Krenteras和Menon正在讨论如何将用户吸引到制药的开源平台，如何在财务上维持这样的运营，以及如何说服大型制药公司参与和分享知识。
“我们得到了很多关注，‘GitHub for Pharma，”梅农说，他指的是开发人员用来分享开源代码的平台。“人们了解GitHub是什么。”
“我认为这是一个很好的框架，但我不知道它在多大程度上反映了现实，”Krenteras说。药物不是像软件一样拼凑在一起的--它是在人群中建议和审查的。软件可以分成块，一个人可以编写鼠标驱动程序，而另一个人可以处理图形显示；药物则不能。“你不能吃半粒药。”
“如果我们为制药公司制造灯堆会怎么样？”梅农认为。LAMP是Linux、Apache、MySQL和PHP的缩写，这些软件层为大量开源Web应用程序开发提供了动力。
这个比喻更好地反映了梅农的目标，即推出由人工智能驱动的免费药物发现软件，而人工智能通常非常昂贵。他已经获得了哈佛大学的承诺，将构建该软件的后端并托管最终的软件。这将允许研究人员使用公共数据和平台的众包信息库来搜索新的候选分子和可重复使用的药物。最终目标是提供一个平台，在这里生物医学项目可以漂浮、大众研究和生产。
梅农说，如果需要，这个平台可以在没有制药公司参与的情况下运行。他说，对于新药，计算机建模可以使新的药物靶点浮出水面。对于在实验室完成的分析阶段，他建议了一种Airbnb换实验室的模式，在这种模式下，实验室空间可以捐赠或借用。他说，临床试验可以使用政府或慈善基金进行。如果这些药物中的任何一种成功，政府可以帮助资助开发，仿制药制造商可以销售最终产品。
虽然这一愿景尚未完成，但Menon正在慢慢开发构建块。到目前为止，该组织已经创建了几个完全开源的技术产品。第一个是去年推出的结核病知识图谱。该工具是与梅奥结核病诊所合作创建的，该工具每天多次从网络上抓取所有关于结核病的可用信息。然后，它使用人工智能来提取数据中的洞察力。OSPF也为基孔肯雅热建立了类似的软件，基孔肯雅热是一种通过蚊子传播的疾病，会导致严重的关节疼痛。
梅农认为，为药物发现提供免费软件可以激励人们加入OSPF。然而，他并不想向每个人免费赠送一批工具。大型制药公司和研究人员将不得不分享信息才能获得免费软件-或者付费。然后，接入费可以维持该平台的建设和运营成本，同时使更多的人能够访问它。
梅农说：“我们有这种低收入国家的学生和人的全球流动，他们就是买不起那个软件。”他认为，免费主办将从根本上使药物发现过程民主化。
梅农估计，二甲双胍临床试验的2B期结束将花费高达100万美元。在这种情况下，印度国家结核病研究所支付了大部分费用，并在印度各地的医院进行二甲双胍试验。目前，还不清楚谁将为OSPF平台推出的其他候选药物的开发买单。
为了让该平台真正降低药品开发成本，进而降低美国的药品价格，它将不得不与围绕药品定价的复杂问题作斗争。药品成本居高不下，是因为健康行业市场的核心有三个问题：开发药物的成本在不断增长，付费系统不会报销新的昂贵的治疗，制药行业没有在真正需要的领域进行投资。
去年爆发了这种失败的一个主要例子。有几家公司正在开发新的抗生素，以取代由新耐药细菌造成的无效抗生素，这些公司放弃了他们的工作，要么是因为它们破产了，要么是因为它们变得太贵了。白宫负责生物技术的前助理主任斯特宾斯认为，制药公司没有足够的动力来生产我们需要的所有药物。来自美国食品和药物管理局(Food And Drug Administration)的数据反映出：该机构只批准了800种与美国7000种罕见疾病有关的药物。
另一个问题是，即使在专利到期后，制药公司也有办法保持对广泛使用的药物的排他性。要改变药物的用途，个人或组织往往需要首先设计药物的公司的合作。大卫·米切尔(David Mitchell)，患者倡导组织的创始人。
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