一种新的抗冠状病毒中和抗体的研究

在冠状病毒抗体和它们识别的蛋白区域方面，已经做了大量的工作。当然，这与单克隆抗体疗法的想法和正在开发的疫苗都有关系，所以让我们来看看新的数据。作为参考，这里有一篇关于病毒产生的一些蛋白质和在其中发现的突变的背景帖子，这里是我关于抗体和免疫学基础的帖子，与疫情相关，这里有最新情况，这是我之前关于单克隆抗体作为治疗方法的帖子，现在更新了一些新的项目。这是一篇关于病毒产生的一些蛋白质和在其中发现的突变的背景帖子，这里是我关于抗体和免疫学基础知识的帖子，这里有最新的更新。

从最后一个环节你会发现我们要找的是中和抗体，而不是那些只与冠状病毒结合而不会对其产生足够干扰的抗体。每个人都认为是这类东西的天然目标的特定蛋白质是著名的尖峰蛋白，因为它在病毒颗粒的表面暴露得很好，对病毒进入人类细胞至关重要。特别是，刺激物的受体结合域(RBD)是与人类血管紧张素转换酶2(ACE2)相互作用启动病毒进入过程的部分，因此有大量针对它的工作，其中很大一部分是从对SARS和MERS所做的工作中了解到的(这里是一篇新的综述)。事实上，为这些人开发的一些抗体已经被证明与目前的病毒尖峰蛋白发生交叉反应，尽管这并不是普遍存在的特性。

我们现在也有几个关于这些蛋白质的抗体的报告-其中一些是直接从患者身上分离出来的，还有一些是通过更直接地服从于蛋白质放大的技术制造的单克隆抗体。显然，在这一领域工作的公司已经在开发这种抗体，但我们还不太了解它们。这是来自中国的一个团队的报告，该团队通过从回收的冠状病毒患者血液样本中寻找记忆B细胞来分离单克隆抗体。它们的三个最佳候选者都与Spike蛋白的受体结合域结合，但只有两个候选者干扰了与人类ACE2的联系。

这可能会让你对第三个问题感到疑惑，但这里有一篇来自荷兰团队(Univ)的新的开放获取论文。乌得勒支和伊拉斯谟/鹿特丹)，详细描述了这样的抗体(其中一些的预印本早在3月份就出来了)。他们从几种冠状病毒病原体(最新的一种是SARS，MERS)中产生刺突蛋白，并用它们连续两周免疫小鼠。当然，这些不是普通的老鼠--它们是H2L2动物，这是海港抗体的商标，因为这种菌株具有部分人性化的免疫系统。来自小鼠(脾脏和淋巴)的B细胞与骨髓瘤细胞在经典的“杂交瘤”技术中融合，这种技术产生了新的永生抗体产生细胞系。他们产生了51个不同的品系，并对这些品系进行了筛选，找到了其中4个与当前病原体的尖峰蛋白发生交叉反应的品系。其中一种(命名为47D11)在培养中中和了病毒对Vero细胞的感染，这一种是本论文的重点。(嵌合抗体被改造成完全是人类的，因为它成为进一步实验的兴趣)。

这种抗体确实与刺突蛋白的RBD结合，它既能与SARS冠状病毒结合，又能与当前的SARS冠状病毒结合(尽管它对早期品种的效力更强)。但令人惊讶的是：分析(对于专家来说，是生物层干涉法)显示，抗体并没有阻止Spike蛋白与ACE2蛋白结合。然而，它确实阻止了病毒进入过程的下一阶段(合胞体的形成，病毒的外膜和人类细胞开始合并)，所以这里有一种未知的机制在起作用，它不涉及与ACE2结合的直接竞争。要记住这一点-病毒感染涉及很多步骤，有几种方法可以用抗体阻断病毒感染。如果人们想要挖掘细节，去年一篇关于对抗SARS和MERS的抗体作用模式的论文可能会对这样的机制如何工作有一些见解。但似乎很清楚的是，仅仅不能破坏RBD/ACE2的相互作用并不足以取消候选抗体的资格。

现在，即使是RBD地区也有子区域。它有168个氨基酸长，这是一个相当大的房地产数量。有一个核心域包含一个较小的60个残基的暴露亚域，它循环-这是第一个识别ACE2人类蛋白的部分。这就是矛尖：从冠状病毒刺突蛋白的受体结合域伸出的受体结合环区。问题是，如果你瞄准那个特定的区域(一开始听起来像是你想要做的事情)，你就面临着由于突变而失去活性的风险，因为那个区域是整个尖峰中变化无常的区域之一。然而，47D11抗体与R的核心区结合

MERS-CoV还含有一个糠蛋白裂解位点。在你看来，这也是精心设计的吗？

纤溶酶裂解位点被认为是被纤溶酶切割的：纤溶酶(原)升高是冠状病毒易感性的共同危险因素；https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/physrev.00013.2020。

另一方面，医生们正在考虑给予tPA(将纤溶酶原裂解成纤溶酶)用于特别严重的脑血管病患者的纤溶作用。代码：https://wjes.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13017-020-00305-4。

有报道称，东海岸流行的病毒株含有一种突变，使其传染性更强(也许更致命？)。我想报告说突变是在编码尖峰蛋白的区域。这也是欧洲更常见的菌株。您对此有何评论？

科学家们在推特上已经相当彻底地解决了这一问题，并表示了极大的怀疑。他们所做的一切只是确定了含有特定突变的菌株流行率的变化，并假设因此它的传染性更强。他们实际上没有证明在任何检测中它的感染性更强，流行率的变化是由于更高的传播率，而不是其他相关因素，如创始人效应，或者它在发病率上有任何差异。《洛杉矶时报》文章的标题和后续文章完全夸大了该报的实际观察。我不会说这种说法是错误的，但这是没有根据的。

我不是人畜共患病的专家，但我在进化算法方面做了很多工作。

因此，一种新的病毒会经历快速的变异，使其更具传染性，这在某种程度上是有道理的。也有可能的是，一旦最初容易接近的健身环境耗尽，就会有一个平台，在那里大多数突变都是有害的。

这纯粹是猜测，这种变异使病毒的传染性更强。你也可以很容易地想象到创始人效应--是谁最先把病毒带到了欧洲(意大利？)。有这种突变，而它恰好就是横扫整个大陆然后来到纽约的那一种。要证明这种突变会增加传染性或致病性，还需要做更多的工作。

我认为大多数流行病学家对这一说法持怀疑态度。如果这种特定的病毒株传染性更强，那么它应该会排挤其他株，但这并不是正在发生的事情。华盛顿州有两种毒株在流行(其中一种就是你提到的那种)，而且两种毒株似乎都在以同样的速度下降。

这实际上是缓慢发生的，但也很可能是由于来自欧洲和其他D614G突变更常见的地区的重新引入。https://twitter.com/trvrb/status/1257825352660877313。

病毒与ACE2结合后进入细胞的第二步是被TMPRSS切割。任何阻止裂解的抗体也会阻止病毒进入；看看与尖峰蛋白结合的抗体是否会抑制裂解将是很有趣的。这应该是一个简单的实验。

受到您的评论的启发，我做了一点挖掘。TMPRSS2不是必需的！这意味着针对它的抗体可以起到预防SARS2感染的作用。虽然我仍然认为也应该调查一种反ACE2的方法。

好的，这是一个8年级的问题，但我不知道还能在哪里提问：NCV-武汉(我喜欢地名)有十几个附件钉。如果你有一种抗体与尖峰蛋白结合，你不太可能覆盖所有的BC，那里有大量的病毒颗粒。即使覆盖一半的尖峰似乎也需要用抗体颗粒淹没血液，我无法想象一个人的身体会对此表示友好。那么，如果上面的多个假设与现实有任何一致性，那么绑定到这些尖峰中的一个或三个是如何使病毒失活的呢？

“如果你有一种抗体与尖峰蛋白结合，你不太可能覆盖所有的BC，那里有大量的病毒颗粒。即使覆盖一半的尖峰似乎也需要用抗体颗粒淹没血液，我无法想象一个人的身体会对此表示好感。“。

你有一个隐含的附加假设，即这些研究中的抗体颗粒会引起宿主免疫系统的抗原反应。这使用了“抗原”的“旧”定义，“一种仅以天然抗原的形式与抗体特异性结合的结构分子”。现在，“抗原”可以是任何分子或线性分子片段，经过天然抗原处理后，可以被T细胞受体识别。

单克隆抗体被设计成尽可能地只与该病毒的感兴趣区域(至少对于SARS_CoV株)结合，以阻止其进入细胞进行复制。我不完全确定德里克提到的论文中描述的抗体是否不会引起人类免疫系统的抗原反应(这是值得注意的)，但不一定是这样。单克隆抗体的其他偏离目标的行为也是需要注意的，但希望不会成为问题。

这一评论没有包括单克隆抗体与其预期目标结合后会发生什么。我认为，这种病毒在被单克隆抗体“屏蔽”后将不会继续存在。再说一次，这只是一个猜测，但它很可能会被宿主免疫系统的某些部分标记为泛素化，然后被愉快地送到被切片和切成病毒片段的路上。

现在，如果我想要学习生物学的基础知识，既不是愚蠢的起点，也不是研究生水平的起点，那么从哪里开始是一个好的起点呢？我不能按计划做这件事，因为我有大约80%的时间是残疾的，基本上是僵尸，我不能预测其他20%的时间是什么时候。有时，我宁愿在未稀释的材料中移动得更慢，也不愿在为白痴准备的东西中滑行。

试试本科生的教科书。他们是相当容易接近的，并且肯定会击中基本面。您可能对普通生物学感兴趣，也可能不感兴趣(您想了解树木和生态位吗？)。但是，如果你对人类医学感兴趣，生理学和免疫学会提供极好的性价比。

我脑子里没有任何建议，但也许你可以研究一下本科生医学/人体传记的用途，否则别人会附和的。

顺便说一句，这也不是我的专业，但我在上周的某个地方看到，Springer(一家非常重要的科学出版商)正在提供大量PDF格式的免费教科书，可以在他们的网站上找到。我绝对不知道在这一地区该去找哪些，但它可能是一个值得一看的地方。(…)。阅读愉快！🙂。

关于人体结构和功能的信息密集且价格合理的信息来源是《加农医学生理学评论》。我是在生物医学工程的生理学轨道上被介绍给它的，35年后我仍然拥有我的复制品。加农的定期更新，很可能是在你想要的“愚蠢的”和“医学教科书”之间的平衡。

这只是我，…。。我发现当你的时间有限时，“快速复习”方法是很好的。这是生物学(快速学习学术版)林CRDS版。成本只有加农的四分之一，但这是一个快速学习概念的方法，你可以在本博客和类似的博客中看到。

如果你想要一本好的生物学入门读物，市面上有一些很棒的本科生教科书。如果你买的是2-3年前的版本，它会很便宜，而且几乎是最新的。正如我告诉我的学生，唯一愚蠢的问题是“为什么我需要知道这些？”知识本身是值得拥有的。你永远不会知道你什么时候需要，例如，掌握基本的流行病学知识。

谢谢你的小费，我会调查一下的。斯普林格的物品是个伟大的发现！

这让我想知道你是否可以通过拴在一个连接酶招募配体上把mAb变成Protac。这样行得通吗？有人试过吗？

阿沃加德罗的号码。如果单抗在血液中的浓度是1纳米米，那么1毫升中就有6000亿个分子(如果我的计算正确的话)。我真的怀疑病毒载量很接近，但在谷歌上找不到任何信息。

这难道不是比较病毒大小和抗体大小的问题吗？病毒的某些表面积必须盖上。如果抗体足够小，它们就可以覆盖那个区域，而不会有大量的肿块。

今天匹兹堡地区还有其他人去听德里克在匹特化学系的讲座吗？我真的很期待这次，很高兴他没有像本学期的其他演讲者那样被取消