精神障碍之间的联系

2018年，精神病学家奥列格·普拉纳-里波尔(Oleguer Plana-Ripoll)正在与一个关于精神障碍的令人费解的事实搏斗。他知道许多人患有多种疾病--比如焦虑和抑郁，或者精神分裂症和双相情感障碍。他想知道患有一种以上诊断的情况有多常见，所以他拿到了一个数据库，其中包含大约590万丹麦公民的医疗细节。

他对他的发现大吃一惊。每一种精神障碍都会使患者倾向于其他所有精神疾病--无论症状有多明显1。“我们知道共病很重要，但我们没想到能找到所有配对的关联，”在丹麦奥胡斯大学工作的Plana-Ripoll说。

这项研究解决了一个困扰研究人员一个多世纪的根本问题。精神疾病的根源是什么？

为了找到答案，科学家们通过对基因、大脑活动和神经解剖学的研究，在过去的十年里积累了大量的数据。他们发现有证据表明，许多相同的基因是精神分裂症和自闭症等看似截然不同的疾病的基础，而且大脑决策系统的变化可能与许多情况有关。

研究人员也在大刀阔斧地重新思考我们的大脑是如何出错的理论。精神疾病可以分为不同的、离散的类别，如“焦虑”或“精神病”，这一观点在很大程度上被驳斥了。取而代之的是，疾病彼此交织在一起，没有严格的分界线--正如普拉纳-里波尔的研究如此清楚地证明的那样。

他们有几个理论。也许精神疾病有几个方面--因此，根据一个人在每个方面的得分情况，他们可能比其他人更容易患上某些障碍。另一种更激进的想法是，通常只有一个因素会使人们容易患上精神疾病：然后他们会患上哪种障碍，这是由其他因素决定的。尽管多维的概念被研究人员更广泛地接受，但这两个想法都受到了认真的对待。

细节仍然模糊，但大多数精神病学家一致认为有一件事是明确的：将精神障碍归类到整齐的盒子里的旧系统不起作用。他们还希望，从长远来看，用一个以生物学为基础的框架取代这个框架将带来新的药物和治疗方法。例如，研究人员的目标是揭示精神病理学中涉及的关键基因、大脑区域和神经过程，并针对它们进行治疗。马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学的史蒂文·海曼说，虽然这可能需要一段时间才能做到这一点，但“如果这个领域真的发挥作用，我对此持长期乐观态度。”

最紧迫的挑战是找出如何诊断人。自20世纪50年代以来，精神病学家使用了一本名为“精神疾病诊断和统计手册”的详尽书籍，目前已出版第五版。它列出了所有公认的障碍，从自闭症和强迫症到抑郁症、焦虑症和精神分裂症。每一种都是由症状来定义的。固有的假设是，每种障碍都是不同的，产生的原因也不同。

然而，甚至在2013年DSM-5发布之前，许多研究人员就认为这种方法存在缺陷。帮助起草手册第五版的海曼说：“任何临床医生都可以告诉你，患者没有读过DSM，也不符合DSM。”

很少有患者符合每一套整齐的标准。相反，人们通常会有不同疾病的混合症状。即使一个人有相当明确的抑郁症诊断，他们通常也会有另一种疾病的症状，比如焦虑症。费城宾夕法尼亚大学的神经精神病学家Ted Satterthwaite说：“如果你有一种障碍，你很可能会有另一种。”

这意味着临床医生划分精神障碍的方式是错误的。精神病学家试图通过将疾病分成更精细的亚型来解决这个问题。萨特斯韦特说：“如果你看一看需求侧管理随时间演变的方式，你会发现这本书变得越来越厚。”但问题仍然存在-亚型仍然不能很好地反映许多患者的症状簇。

因此，世界上最大的精神健康科学资助者，美国国家精神卫生研究所，改变了资助研究的方式。从2011年开始，根据一项名为“研究领域标准”的计划，它开始要求对疾病的生物学基础进行更多研究，而不是对其症状进行更多研究。自那以后，对精神病理学的生物学基础的研究呈爆炸式增长，研究重点放在遗传学和神经解剖学等领域。但是，如果研究人员希望揭开精神病理学的神秘面纱，他们还有很长的路要走：关键的发现是精神病理学到底有多复杂。

在临床上，症状跨越疾病-或者人们经常患有不止一种疾病-的证据只会变得更加有力。出于这个原因，虽然情绪改变或推理障碍等个别症状可以得到可靠的诊断，但将患者归类为“双相情感障碍”等整体诊断是困难的。

即使是看似独立的疾病也是相互关联的。2008年，遗传学家安吉丽卡·罗纳德(Angelica Ronald)和她的同事们发现，自闭症和注意力缺陷多动障碍(ADHD)是重叠的。罗纳德当时在伦敦国王学院精神病学研究所工作。“当时，你不能同时被诊断出患有两种疾病，”罗纳德说，这是因为DSM早期版本中的一项规定。但她和她的团队发现，自闭症和ADHD的特征有很强的相关性，而且部分受基因控制。

此外，似乎有一连串的症状跨越了障碍的界限。2018年的一项研究3调查了被诊断为患有严重抑郁症、惊恐障碍或创伤后应激障碍(PTSD)的人。志愿者们根据他们的症状、认知表现和大脑活动进行了评估。研究人员发现，参与者分为六组，以“紧张”和“忧郁”等截然不同的情绪为特征。这些小组跨越了三个诊断类别，就好像他们不在那里一样。

许多人现在都同意诊断类别是错误的。问题是，在生物学的指导下，精神病学的诊断和治疗应该是什么样子呢？

一个突出的模型是，每个人都有许多不同的神经心理学特征或“维度”。每种特征都决定了我们对某些疾病的易感性。例如，有些人可能容易患焦虑症等情绪障碍，但不容易患精神分裂症等思维障碍。

这类似于心理学家对人格的看法。在一个模型中，尽职尽责和神经质等五种性格特征描述了人类性格的大部分变化。

一些精神病学家已经在试图重新想象他们的学科，同时考虑到维度。在2010年代初，有人推动将障碍类别从DSM-5中剔除，转而采用基于个别症状的“维度”方法。然而，这一尝试失败了-部分原因是医疗保健资金和病人护理都是围绕DSM的类别建立起来的。然而，其他障碍的分类已经转向维度。2019年，世界卫生大会批准了最新的国际疾病分类(称为ICD-11)，其中一些精神病理学使用维度症状而不是类别进行了新的细分。

维度假说的挑战是显而易见的：有多少维度，它们是什么？萨特斯韦特称这是“一个非常大的问题”。

一种流行的理论4，在过去十年中得到了许多研究的支持，认为只有两个维度。第一种包括所有的“内在化”障碍，比如抑郁症，在这些疾病中，主要症状会影响一个人的内部状态。这与“外化”障碍形成对比，比如多动症和反社会行为，在这些障碍中，一个人对世界的反应会受到影响。如果一个人被诊断出患有两种或两种以上的疾病，研究表明这些疾病很可能来自同一类别。

但将大量大脑成像数据与机器学习相结合的研究发现了不同的数字-即使是在同一实验室进行的研究中也是如此。去年，Satterthwaite和他的团队发表了一项针对1141名有内化症状的年轻人的研究5，发现根据他们的大脑结构和功能，他们可以分为两组。2018年，萨特思韦特领导了一项类似的研究6，并确定了四个维度，每个维度都与大脑连接的不同模式相关。

海曼说，最终，未来版本的需求侧管理可能会有专门针对每个维度的章节。这些可以列出聚集在每种疾病中的疾病，以及它们的症状和来自潜在生理和遗传学的任何生物标记物。两个症状相似但突变或神经解剖学改变不同的人可以得到不同的诊断和治疗。

这种未来方法的一个支柱是更好地理解精神疾病的遗传学。在过去的十年里，对精神病理遗传学的研究已经变得足够大，足以得出强有力的结论。

研究表明，没有任何单个基因对精神疾病的风险有很大贡献；相反，数百个基因每个都有很小的影响。2009年的一项研究发现，数千种基因变异是精神分裂症的危险因素。许多人还与双相情感障碍有关，这表明某些基因对这两种疾病都有贡献。

这并不是说所有的大脑疾病都与相同的基因有关：远非如此。波士顿马萨诸塞州总医院的遗传学家本杰明·尼尔和都柏林三一学院的精神病学家艾登·科文领导的一个研究小组在2018年发现，癫痫和多发性硬化症等神经疾病与精神分裂症和抑郁症8号等精神疾病在基因上是不同的。

这些研究都着眼于最容易检测到的常见变异。相反，最近的一些研究集中在极其罕见的变异上，这些变异确实表明了疾病之间的遗传差异。一项对12000多人进行的研究发现，精神分裂症患者具有异常高的超罕见突变率-而且这些突变通常是一个人独有的。

结果是一团糟。很难预测哪些风险因素跨越了条件。尼尔说：“它们中的一些在精神病理学中有相当广泛的共性，而另一些则对一种或几种形式的精神病理学有更多的特异性。”

一些精神病学家提出了一个激进的假设，他们希望这能让他们理解混乱的原因。如果疾病有共同的症状，或者同时发生，如果许多基因牵涉到多种疾病中，那么可能只有一个因素使人们倾向于精神病态。

这个想法最早是由伊利诺伊州芝加哥大学的公共卫生专家本杰明·莱希在2012年提出的。莱希和他的同事们研究了11种疾病的症状。他们用统计学来检验这种模式是用三个不同的维度来解释最好，还是用这三个维度加“一般”倾向来解释最好。如果将一般因素包括在内，模型的效果会更好。

第二年，这一假设得到了北卡罗来纳州达勒姆杜克大学(Duke University)的夫妇心理学家阿夫沙洛姆·卡斯皮(Avshalom Caspi)和特里·莫菲特(Terrie Moffitt)的更多支持-以及一个朗朗上口的名字。他们使用了一项对1037人进行的长期研究的数据，发现症状的大部分变化可以用一个单一的因素11来解释。卡斯皮和莫菲特称之为“p因素”。自2013年以来，多项研究重复了他们的核心发现。

卡斯皮和莫菲特很清楚，p因子不能解释一切，也没有对其潜在的生物学进行猜测，只推测一组基因可能起到调节作用。其他人提出，p因素是精神病理学的一般易感因素，但其他因素--压力经历或其他基因改变--会推动一个人出现不同的症状12。但如果这是真的，它就有一个惊人的含义：精神疾病可能只有一个治疗目标。

已经有迹象表明，一般治疗和靶向治疗一样有效。2017年的一项研究13随机分配患有焦虑症(如恐慌症或强迫症)的人接受针对他们特定障碍的治疗或普遍的治疗方法。两种疗法都同样有效。

找到p因子的生理基础将是迈向基于p因子的治疗的第一步，但直到过去几年，研究人员才在遗传和神经解剖学数据中发现了它的线索。例如，在英国人群中进行的一项精神病理学遗传学研究14发现了一种“遗传p因子”，这是一组基因，其中存在导致精神病理风险的变异。

与此同时，其他研究小组也在寻找在多种精神病理学中发生的神经解剖学变化。研究结果耐人寻味，但相互矛盾。

六种精神病理学中的一项研究发现，大脑灰质在处理情绪的三个区域萎缩：背侧前扣带回、右脑岛和左脑岛。但现供职于哈佛医学院和马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院(McLean Hospital)的临床心理学家阿德里安·罗默(Adrienne Romer)随后的研究发现，三个完全不同的区域扮演着管理基本身体功能和运动的角色-桥脑、小脑和部分皮质。理解这一点的一个关键可能是关注大脑的执行功能：通过计划、注意和抵制诱惑来调节行为的能力，这依赖于大脑的许多区域。罗默和萨特斯韦特独立地在一系列精神病17、18中发现了执行功能的紊乱-怀疑这些紊乱可能是p因素的基础。

大多数科学家一致认为，需要更多的数据，许多人仍然不相信这样简单的解释。尼尔说：“我不太确定事情会如何发展。”他说，至少在基因水平上，有许多障碍，如创伤后应激障碍和广泛性焦虑症，仍然知之甚少。

海曼说，所有这些笼统的假设都为时过早。“我认为现在是时候进行更多的实证研究，而不是宏大的理论化了。”