冠状病毒是如何致死的？临床医生在人体内追踪到凶猛的横冲直撞

最近的一天，在一家有20张床位的重症监护病房查房时，医生约书亚·丹森(Joshua Denson)评估了两名癫痫患者，其中许多人患有呼吸衰竭，其他人的肾脏正处于危险的下坡下滑状态。几天前，他的巡诊被中断，因为他的团队试图复苏一名心脏骤停的年轻女子，但失败了。杜兰大学医学院(Tulane University School Of Medicine)的肺部和重症监护医生丹森(Denson)说，所有人都有一件事。“他们都是COVID阳性。”

随着全球冠状病毒确诊病例超过220万例，死亡人数超过15万人，临床医生和病理学家正在努力了解冠状病毒在撕裂人体时造成的损害。他们意识到，虽然肺是归零地，但它的范围可以延伸到许多器官，包括心脏和血管、肾脏、肠道和大脑。

耶鲁大学和耶鲁-纽黑文医院的心脏病学家哈兰·克鲁姆霍尔茨(Harlan Kruholz)说：“(这种疾病)几乎可以攻击人体内的任何东西，造成毁灭性的后果。”他正在领导多项收集冠状病毒临床数据的工作。“它的凶猛令人叹为观止，令人谦卑。”

了解这场暴行可以帮助第一线的医生治疗一小部分感染者，这些人变得非常严重，有时甚至是神秘的疾病。最近观察到的一种危险的凝血倾向是否会将一些轻微的病例转变为危及生命的紧急情况？最糟糕的情况背后是不是过度热情的免疫反应，这表明免疫抑制药物的治疗可能会有所帮助？如何解释一些内科医生报告的令人震惊的低血氧现象，这些患者仍然没有呼吸困难？宾夕法尼亚大学(HUP)医院的肺部强化专家尼拉姆·曼加尔穆尔蒂(Nilam Mangalmurti)说：“当我们开始考虑治疗方法时，采取系统的方法可能是有益的。”

下面是对病毒如何攻击全身细胞的快速演变的理解的快照，特别是在大约5%的危重患者身上。尽管现在每周有1000多篇论文涌入期刊和预印服务器，但清晰的画面是难以捉摸的，因为这种病毒的行为是人类从未见过的病原体。如果没有现在才推出的更大规模的前瞻性对照研究，科学家们必须从小型研究和案例报告中提取信息，这些研究和案例报告通常以极快的速度发表，尚未经过同行审查。“随着这一现象的发展，我们需要保持非常开放的心态，”一直在拉什大学医学中心治疗冠状病毒患者的肝移植医生南希·罗(Nancy Reau)说。“我们还在学习。”

当感染者排出携带病毒的飞沫，其他人吸入它们时，这种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒就会进入鼻子和喉咙。根据惠康·桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)和其他地方的科学家的一份预印本，它在鼻衬里找到了一个受欢迎的家。他们发现那里的细胞富含一种叫做血管紧张素转换酶2(ACE2)的细胞表面受体。在整个身体中，ACE2通常有助于调节血压，但它的存在标志着易受感染的组织，因为病毒需要该受体进入细胞。一旦进入体内，病毒就会劫持细胞的机器，制造无数的自身副本，并入侵新的细胞。

随着病毒的繁殖，感染者可能会排出大量的病毒，特别是在最初的一周左右。此时可能没有症状。或者，该病毒的新受害者可能会出现发烧、干咳、喉咙痛、嗅觉和味觉丧失，或头痛和身体疼痛。

如果免疫系统在最初阶段没有击退SARS-CoV-2，那么病毒就会沿着气管行进，攻击肺部，在那里它可能会变成致命的。肺部呼吸树较细、较远的分支末端是称为肺泡的微小气囊，每个气囊内都有一层同样富含血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的单层细胞。

正常情况下，氧气穿过肺泡进入毛细血管，毛细血管位于气囊旁边；然后氧气被带到身体的其他部位。但是，当免疫系统与入侵者交战时，这场战斗本身就会破坏这种健康的氧气转移。前线的白细胞释放名为趋化因子的炎症分子，进而召唤更多的免疫细胞瞄准并杀死病毒感染的细胞，留下大量液体和死亡细胞-脓液。这是肺炎的基本病理，以及相应的症状：咳嗽、发烧和快速浅呼吸(见图)。一些冠状病毒患者会康复，有时并没有比通过鼻尖吸入的氧气更多的支持。

但其他的病情恶化，通常是相当突然的，发展成一种称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的情况。他们血液中的氧气水平直线下降，呼吸变得更加困难。在X光和计算机断层扫描中，他们的肺部充满了白色混浊，而那里应该是黑色的空间-空气。通常情况下，这些患者最终会使用呼吸机。很多人死了。尸检显示，他们的肺泡里塞满了液体、白细胞、粘液和被破坏的肺细胞的碎屑。

一些冠状病毒患者有中风、癫痫、神志不清和脑部炎症。医生们正在试图了解哪些是病毒直接造成的。

结膜炎，即眼前膜和内眼皮的炎症，在病情最重的患者中更为常见。

有些病人失去了嗅觉。科学家推测，病毒可能会向上移动到鼻子的神经末梢，损害细胞。

横截面显示免疫细胞聚集在发炎的肺泡或气囊中，气囊的壁在病毒攻击期间破裂，减少了氧气的摄取。病人咳嗽、发烧、呼吸困难。

病毒(TEAL)通过与细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合，进入细胞，可能包括那些衬里血管的细胞。感染还会促进血液凝块、心脏病发作和心脏炎症。

多达一半的住院患者的酶水平表明肝脏正在挣扎。超负荷的免疫系统和用来对抗病毒的药物可能是造成损害的原因。

肾损伤在严重病例中很常见，而且更有可能导致死亡。病毒可能会直接攻击肾脏，或者肾衰竭可能是全身事件的一部分，比如血压骤降。

患者报告和活检数据表明，病毒可以感染富含ACE2受体的下消化道。大约20%或更多的患者有腹泻。

一些临床医生怀疑，许多重病患者走下坡路的驱动力是免疫系统灾难性的过度反应，即所谓的“细胞因子风暴”，众所周知，这种反应是由其他病毒感染引发的。细胞因子是引导健康免疫反应的化学信号分子；但在细胞因子风暴中，某些细胞因子的水平远远超出所需，免疫细胞开始攻击健康组织。血管渗漏，血压下降，血栓形成，灾难性的器官衰竭可能随之而来。

一些研究表明，住院冠状病毒患者血液中这些致炎细胞因子水平升高。坦普尔大学医院护理冠状病毒患者的肺病学家杰米·加菲尔德(Jamie Garfield)说：“这种疾病的真正发病率和死亡率可能是由于对病毒的这种不成比例的炎症反应造成的。”

但其他人并不信服。“将冠状病毒与这些高度炎症状态联系起来似乎是一种快速的行动。我还没有看到令人信服的数据来证明这一点，“斯坦福大学医学院的肺部重症监护医生约瑟夫·莱维特(Joseph Levitt)说。

他还担心，抑制细胞因子反应的努力可能会适得其反。几种针对特定细胞因子的药物正在进行冠状病毒患者的临床试验。但莱维特担心这些药物可能会抑制人体抵御病毒所需的免疫反应。“我们允许更多的病毒复制确实存在风险，”莱维特说。

与此同时，其他科学家正专注于一种完全不同的器官系统，他们说，这是导致一些患者迅速恶化的原因：心脏和血管。

在意大利布雷西亚，一名53岁的妇女走进当地医院的急诊室，出现了心脏病发作的所有经典症状，包括心电图中的指示性迹象，以及表明心肌受损的高水平血液标志物。进一步的测试显示心脏肿胀和结疤，左心室-通常是心脏的动力室-非常虚弱，只能泵出正常血量的三分之一。但是，当医生在冠状动脉中注射染料，寻找表明心脏病发作的阻塞时，他们没有发现任何东西。另一项测试揭示了原因：这名女子感染了冠状病毒。

病毒是如何攻击心脏和血管的是一个谜，但数十份预印本和论文证明，这种损害是常见的。3月25日发表在美国医学会心脏病杂志上的一篇论文记录了中国武汉416名因冠状病毒住院的患者中近20%的心脏损伤。在武汉的另一项研究中，住进ICU的36名患者中有44%出现心律失常。

这种干扰似乎延伸到了血液本身。根据4月10日发表在美国血栓研究杂志上的一篇论文，在荷兰ICU的184名冠状病毒患者中，38%的患者有异常凝血，几乎三分之一的患者已经有凝块。血块可以破裂并降落在肺部，阻塞重要的动脉-这种情况被称为肺栓塞，据报道，这种情况已经导致冠状病毒患者死亡。来自动脉的血块也可以滞留在大脑中，导致中风。哥伦比亚大学医学中心的心血管医学研究员贝努德·比克德利(Behnood Bikdeli)说，许多患者的D-二聚体水平“极高”，这是血液凝块的副产品。

Bikdeli说：“我们看得越多，血液凝块就越有可能是冠状病毒导致的疾病严重程度和死亡率的主要因素。”

感染也可能导致血管收缩。关于手指和脚趾缺血的报道不断涌现，这是一种血液流动的减少，可能导致手指肿胀、疼痛和组织死亡。

在肺部，血管收缩可能有助于解释冠状病毒引起的肺炎中一种令人困惑的现象的轶事报道：一些患者的血氧水平极低，但却没有呼吸困难。在疾病的某些阶段，病毒可能会改变荷尔蒙的微妙平衡，这种荷尔蒙有助于调节血压，并收缩通往肺部的血管。因此，氧气摄取受到血管收缩的阻碍，而不是肺泡堵塞。莱维特说：“一种理论是病毒影响血管生物学，这就是为什么我们看到氧气水平非常低的原因。”

如果冠状病毒以血管为目标，这也可以帮助解释为什么那些先前存在血管损伤的患者，例如糖尿病和高血压患者，面临更高的严重疾病风险。疾病控制和预防中心(CDC)最近对美国14个州住院患者的数据发现，大约三分之一的人患有慢性肺部疾病-但几乎同样多的人患有糖尿病，整整一半的人以前有高血压。

MangalMurti说，她“对HUP ICU中没有大量哮喘患者”或其他呼吸系统疾病患者的事实感到震惊。“危险因素似乎是血管性的，这对我们来说非常惊人：糖尿病、肥胖、年龄、高血压。”

科学家们正在努力了解到底是什么导致了心血管损伤。病毒可能会直接攻击心脏和血管的内层，像鼻子和肺泡一样，它们含有丰富的ACE2受体。或者，由于肺部的混乱，可能缺氧会损害血管。或者，细胞因子风暴可能会像对其他器官一样蹂躏心脏。

“我们还处于起步阶段，”克鲁姆霍尔茨说。“我们真的不明白谁是脆弱的，为什么有些人受到如此严重的影响，为什么它来得这么快。”…。以及(对一些人而言)恢复如此困难的原因。“。

世界范围内对衰竭肺部呼吸机短缺的担忧受到了大量关注。但对另一种设备的争夺并非如此：透析机。“如果这些人不是死于肺衰竭，他们就是死于肾衰竭，”纽约大学朗格尼医学中心的神经学家詹妮弗·弗兰特拉说，该中心已经治疗了数千名冠状病毒患者。她的医院正在制定一项使用不同机器的透析方案，以支持更多的患者。透析的需要可能是因为肾脏富含ACE2受体，是另一个病毒靶点。

根据一份预印本，武汉85名住院患者中有27%患有肾衰竭。另一份报告称，中国湖北和四川两省近200名住院冠状病毒患者中，59%的人尿液中含有蛋白质，44%的人有血液；这两种情况都表明存在肾脏损害。据同一份中文预印本报道，那些有急性肾损伤(AKI)的人死亡的可能性是没有AKI的冠状病毒患者的五倍多。

“肺是主要的战区。但一小部分病毒可能会攻击肾脏。就像在真正的战场上一样，如果两个地方同时受到攻击，每个地方都会变得更糟，“中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的神经科学家贾洪波说，他也是这项研究的合著者之一。

在一项研究中，在尸检肾脏的电子显微镜中发现了病毒颗粒，这表明病毒是直接攻击的。但肾脏损伤也可能是附带损害。呼吸机增加了肾脏损伤的风险，包括雷米西韦在内的抗病毒化合物也是如此，该药物正被实验性地部署在冠状病毒患者身上。细胞因子风暴还会极大地减少流向肾脏的血液，造成往往致命的损害。糖尿病等既往疾病会增加肾脏损伤的几率。西北肾脏中心的首席医疗官苏珊娜·沃特尼克说：“有一整桶人已经患有一些慢性肾脏疾病，他们急性肾损伤的风险更高。”

冠状病毒患者的另一组引人注目的症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera说，在她的医院里，需要神经学家来评估5%到10%的冠状病毒患者。但她说，这“可能严重低估了”大脑正在挣扎的人数，特别是因为许多人服用了镇静剂并使用了呼吸机。

Frontera见过脑炎脑炎、癫痫和“交感神经风暴”的患者，这是交感神经系统的一种过度反应，会导致癫痫样症状，最常见的是在创伤性脑损伤后。一些冠状病毒携带者会短暂失去知觉。其他人有中风。许多人报告说他们失去了嗅觉。Frontera和其他人想知道在某些情况下，感染是否抑制了感觉缺氧的脑干反射。这是对坊间观察到的另一种解释，即一些患者尽管血氧水平低得危险，但并不渴望呼吸空气。

约翰·霍普金斯医学的重症监护医生罗伯特·史蒂文斯说，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中。但目前还不清楚病毒在什么情况下会穿透大脑并与这些受体相互作用。尽管如此，2003年严重急性呼吸综合征(SARS)疫情背后的冠状病毒-今天的罪魁祸首的近亲-可能会渗透到神经元，有时还会导致脑炎。4月3日，来自日本一个研究小组的《国际传染病杂志》上的一项案例研究报告称，在一名患有脑膜炎和脑炎的冠状病毒患者的脑脊液中发现了新的冠状病毒，这表明它也可以渗透到中枢神经系统。

但其他因素可能正在损害大脑。例如，细胞因子风暴可能会导致脑肿胀，而血液过度凝结的倾向可能会引发中风。现在的挑战是从猜测转向信心，而此时员工正专注于拯救生命，即使是诱导呕吐反射或运送患者进行脑部扫描这样的神经学评估也有传播病毒的风险。

上个月，匹兹堡大学医学中心(University Of Pittsburgh Medical Center)的神经学家谢莉·周(Sherry Chou)开始组织一个全球财团，该财团现在包括50个中心，从患者已经接受的治疗中提取神经学数据。早期的目标很简单：确定住院患者中神经系统并发症的患病率，并记录他们的情况。从长远来看，周和她的同事们希望收集扫描、实验室测试和其他数据，以更好地了解病毒对神经系统(包括大脑)的影响。

周推测了一条可能的入侵路线：通过鼻子，然后向上，通过嗅球-解释了嗅觉丧失的报告-连接到大脑。“这是一个听起来不错的理论，”她说。“我们真的要去证明这一点。”

周补充说，大多数神经症状“都是通过口口相传的方式从一个同事报告到另一个同事”。“我不认为任何人，当然不是我，可以说我们是专家。”

3月初，一名71岁的密歇根州妇女从尼罗河游轮返回，出现血性腹泻、呕吐和腹痛。最初，医生怀疑她患有常见的胃病，比如沙门氏菌。但在她出现咳嗽后，医生抽取了鼻拭子，发现她的新型冠状病毒呈阳性。根据美国胃肠病学杂志(AJG)在线发表的一篇论文，一份病毒RNA阳性的粪便样本，以及内窥镜检查中看到的结肠损伤迹象，表明是胃肠道(GI)感染了冠状病毒。

她的案例增加了越来越多的证据表明，这种新的冠状病毒，就像它的表亲SARS一样，可以感染下消化道的衬里，那里有大量关键的ACE2受体。在多达53%的采样患者的粪便样本中发现了病毒RNA。在胃肠病学杂志上发表的一篇论文中，一个中国研究小组报告说，在一名冠状病毒患者的活检组织中，在胃、十二指肠和直肠细胞中发现了病毒的蛋白壳。贝勒医学院的病毒学家玛丽·埃斯蒂斯(Mary Estes)说：“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。”

洛杉矶雪松-西奈医学中心(Cedars-Sinai Medical Center)的布伦南·斯皮格尔(Brennan Spiegel)说，最近的报告表明，多达一半的患者出现了腹泻，在所有研究中平均约为20%。斯皮格尔是AJG的联合主编。斯皮格尔和其他人说，胃肠道症状不在疾控中心的冠状病毒症状清单上，这可能会导致一些冠状病毒病例没有被发现。北加州Kaiser Permanente的道格拉斯·科利(Douglas Corley)是《胃肠病学》的联合主编，他说：“如果你主要是发烧和腹泻，你就不会接受COVID检测。”

胃肠道病毒的存在增加了它可能通过粪便传播的令人不安的可能性。但目前还不清楚粪便中是否含有完整的传染性病毒，还是只含有RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家斯坦利·珀尔曼说，到目前为止，“我们没有证据”表明粪便传播是重要的。CDC说，根据SARS和引起中东呼吸综合征的病毒(新型冠状病毒的另一个危险表亲)的经验，粪便传播的风险可能很低。

肠道并不是疾病在体内行进的终点。例如，多达三分之一的住院患者会患上结膜炎-粉红色、水汪汪的眼睛-尽管目前还不清楚病毒是否直接侵入眼睛。其他报告显示肝脏损伤：超过。

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