减龄突破

如果你避免夸张，并长期坚持，在一个华丽的霓虹灯世界中保持低调的纪律，当你宣布一个不同寻常的消息时，你可能会得到些许信任。没有人有权两次享受这种礼遇。如果你对月亮吹嘘的消息不起作用，你的读者有理由相信你之后说的每一句话。

我相信哺乳动物已经实现了重大的复兴，使用了一种相对良性的干预措施，显示了扩大到人类的希望。我要拿我的名誉打赌。

在实现实质性、全系统复兴的竞赛中，哈罗德·卡彻(Harold Katcher)是一匹黑马。他有合适的学历和扎实的研究历史。事实上，在他早年的生活中，他是发现乳腺癌基因BRCA1的团队的一员。我向哈罗德要了一份传记素描，并把它印在了这篇帖子末尾的一个盒子里。

但卡彻没有研究拨款，也没有大学实验室或风险投资基金，也没有研究生团队在后面的房间里挖掘数据库和筛选化学品。

卡彻有一件事对他有利，那就是正确的理论。老龄化研究的大多数爆炸性增长(以及几乎所有的风险投资初创公司)都在寻求从细胞层面治疗衰老。他们的范式是，衰老是分子损伤的积累，他们认为自己的工作是设计适当的修复机制。

正如卡彻所理解的那样，事实是，在很大程度上，衰老是通过血液中的信号分子在整个系统范围内进行协调的。十多年前，正是我们对这一愿景的共同认识让卡彻和我走到了一起。卡彻在下面简要描述了他2009年的顿悟。这是他2013年发表的一篇文章的来源(花了几年时间才付印)，主题是异种共生实验对老龄化科学未来的意义。

当然，卡彻并不是唯一一个了解到血液中的信号分子将组织重新编程为全身更年轻状态的人。问题是，血浆中有数以千计的微小浓度的成分，但它们传递的信息是细胞读取的。这些中的哪些是导致衰老的原因呢？一小部分实验室，包括伯克利的康博伊实验室、哈佛的艾米·瓦格实验室和斯坦福大学的托尼·怀斯-科雷实验室，在过去的十多年里一直在寻找答案。

卡彻已经能够猜测、直觉或通过实验确定这个问题的答案。两年前，在阿克沙伊·桑哈维(Akshay Sanghavi)的种子资金支持下，他在孟买建立了一个实验室，并试图使用从年轻老鼠血液中提取的一部分，让老年实验室的老鼠恢复活力。第一轮实验令人鼓舞，一年前发表在这个领域。他从这篇博客的一位读者那里获得了下一轮资金，并有足够的老鼠通过实验滴定剂量，并看看随着时间的推移再次老化的经过治疗的老鼠是否能成功地重新治疗。

这个故事有一个漏洞，等待知识产权的解决。卡彻和桑格维还没有申请专利，也还没有找到合适的合作伙伴为人体试验提供资金。他们没有透露治疗的任何细节，除了这样一个事实，即它分四次静脉注射，而且它是从一小部分血浆中提取的。卡彻认为，所涉及的分子不会很难制造，这样当产品最终商业化时，就不需要从活体受试者的血液中提取，无论是啮齿动物还是人类。

我们还在等待这些经过治疗的老鼠的寿命曲线。与此同时，最好的年龄替代指标来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的史蒂夫·霍瓦特(Steve Horvath)和其他科学家开发的甲基化时钟。至关重要的是，卡彻在霍瓦特身上找到了一个盟友，他不仅测试了他恢复活力的老鼠，还进行了必要的统计分析，开发了一套专门针对老鼠的六个甲基化时钟。其中五个时钟针对不同的组织进行了优化，其中一个是跨物种校准的，这样它就可以测量人类的年龄以及相应的“老鼠年”(大约1/40人年)的年龄。这种双物种时钟是一项重大的创新，是将动物模型的结果转化为人类可能的等价物的第一座桥梁。

在周五发表在BioRxiv上的一篇论文中，Katcher和Horvath报告了恢复活力的大鼠的甲基化测量结果。“至关重要的是，对老年大鼠进行的血浆治疗[109周]大大降低了血液、肝脏和心脏的表观遗传年龄，达到了与年轻大鼠[30周]…相当的水平。”根据表观遗传时钟的最终版本，四个组织的平均返老率为54.2%。换言之，这种治疗使表观遗传年龄减少了一半以上。“。

除了甲基化时钟之外，这篇论文还提供了通过许多其他方法恢复活力的证据。例如：

在认知功能测试(巴恩斯迷宫)中，经治疗的大鼠得分高于老年大鼠，但不如年轻大鼠。

血浆返老还童实验中的一个主要问题是必须多久进行一次治疗。血浆中的许多成分都是短暂的，会分泌到血液中，并在一天中持续吸收。卡彻的研究结果带来的好消息是，似乎只需要注射四针就能恢复活力。

这些实验解决的第二个问题是，返老还童是否需要同时添加和去除血浆中的分子物种。例如，在老年血液中发现的促炎细胞因子水平要高得多。伊琳娜和迈克·康博伊，我认为他们是该领域最可信的人，他们说过，把坏演员从血液中剔除可能比恢复年轻水平的有益信号更重要。他们是15年前斯坦福大学的研究生，当时异种寄生虫科学的现代浪潮开始了，从那时起，他们就一直在追求这个课题。卡彻的实验只通过添加血液成分，而不是移除或甚至中和其他成分就取得了结果，这表明他已经找到了重新编程表观遗传学的必要公式，从而降低了不良行为者的水平。但如果去除一些等离子体成分，是否能取得更好的效果还有待观察。

一个悬而未决的问题是关于老化时钟的位置和机制。多年来，我一直在两款车型之间犹豫不决：

也许在下丘脑中有一个中央衰老时钟，它保持自己的时间，并将协调分散组织甲基化状态的信号传送到全身。

关于表观遗传年龄的信息散布在身体各处，生物钟是一个反馈环，它不断地更新局部甲基化年龄，以响应收到的关于全球甲基化年龄的信号。

数据中有一种暗示，下丘脑可能比其他组织更难恢复活力。在协调整个身体的年龄方面，它是否比其他组织起到更重要的作用？霍瓦特(个人交流)建议，在测量得到证实并进行更多实验之前，在得出这一推论时要谨慎。

这些结果将过去十年来一直在获得可信度的三条线索汇聚在一起。相辅相成的是，这三个国家都有一种它们都无法单独提供的力量。

衰老的根本原因是表观遗传进程，即一生中基因表达的变化。

核DNA中的甲基化模式不仅是衰老的标志，而且是衰老的主要来源。因此，衰老可以通过重新编程DNA甲基化来逆转。

有关身体年龄状态的信息通过血液中的信号分子在整个系统内传递。在局部，组织对这些信号作出反应，并按照它们的指示采用年轻或年老的细胞表型。

所以，你可能会认为我是一个大器晚成的人。虽然我在文献中有数千条引用，发表的出版物从发现人类“乳腺癌基因”，到蛋白质结构、细菌学、生物技术、生物信息学和生物化学，我的工作没有中心或方向，因为我已经放弃了解决/治愈衰老的个人目标，当我得知“磨损”是导致衰老的原因时。然而，1985年，当我在加利福尼亚州与迈克尔·沃特曼(Michael Waterman)和坦普尔·史密斯(Temple Smith)(生物信息学之父)一起工作时，发生了一件令人费解的事情：我发现自己在重症监护病房，气管里插入了一根管子，知道我可能活不下去了。然后我做了一个梦：我梦见不知何故在遥远的未来(以及在另一个世界)，我被宴请为“给人类带来不朽”。显然，我在那次事件中幸存了下来(从一颗感染的牙齿开始)。但我过着美好的生活-成为一名计算机程序员(这是我喜欢的)，离开了马里兰大学的亚洲分部，成为一名全职教授，然后是日本东京的理科学术主任。2004年我离开日本时(我的女儿莎莎(Sasha)是日本学校系统的一名四年级学生，(Yonensei))，我在密歇根大学在线教书--有点退休了，并期待着写计算机。然而，我从未忘记那个梦。这显然是不可能的；我没有实验室-真的，没有办法修复所有受损的细胞-这就像扫回大海一样。然后，在2009年，我读了一篇2005年的旧论文，一篇由康博伊斯夫妇(迈克尔和伊琳娜)，汤姆·兰多和其他人写的论文，来自欧夫·魏斯曼的实验室，它彻底改变了我的生活；它告诉我，我认为关于衰老的一切都是错误的-衰老发生在组织层面，而不是细胞层面，而且是可以逆转的。故事的其余部分是关于坚持不懈和阿克沙伊·桑赫维(Akshay Sanghvi)的祝福干预的，他也看到了另一种方式，并提供了结构、金钱和情感上的支持(以及一些好的想法)，让我在72岁的时候在印度孟买开始了新的职业生涯。虽然我感觉比三年前年轻了20岁，但我想这是另一个关于衰老的暗示。现在是“神秘”的梦想吗？这不会是历史上第一次发生这样的事情-把它作为一个数据。