吉列德应该抛弃雷姆德韦尔，专注于它更简单、更安全的祖先

在像冠状病毒这样的大流行中，没有FDA批准的药物治疗，希望是重要的。这就是为什么吉利德科学公司(Gilead Sciences)最初生产的用于对抗埃博拉病毒的抗病毒药物瑞德希韦(Redesivir)被推到了聚光灯下，希望它能阻止或至少减少导致冠状病毒的SARS-CoV-2病毒的肆虐。

由Gilead赞助的开放标签SIMPLE试验和由国家过敏和传染病研究所赞助的随机控制适应性冠状病毒治疗试验的数据显示，瑞德韦可能会加快晚期冠状病毒患者的恢复率。该药物的温和效果与它在临床前灵长类冠状病毒模型(MERS和SARS-CoV-2)中显示的强大抗病毒活性相去甚远。然而，这已经足以让食品和药物管理局(Food And Drug Administration)批准雷德韦尔的紧急使用授权，也足以让日本厚生劳动省批准将其用于治疗冠状病毒。

作为化学家，我们为大规模生产Redesivir所面临的挑战而苦恼。我们并不孤单。在两个试验结果出现的当天，Gilead首席执行官Daniel O‘Day赞扬了药物背后的化学家，说他“为团队感到自豪，因为这是一个复杂的化学过程。这需要很多很多步骤。“。

但真的有必要这么复杂吗？O‘Day的承认很有趣，因为吉利德还有另一种化合物正在研发中，更容易制造，在动物模型中已被证明对冠状病毒有效，而且可能与瑞希韦一样有效，如果不是更有效的话。

一些背景知识：Remdesivir的工作原理是干扰允许病毒在人体内复制的细胞机制。它是一种前药物，这意味着在它成为GS-441524三磷酸之前，它必须经过代谢和五个生物活化步骤的序列，三磷酸是一种阻碍病毒复制的活性化合物。

Remdesivir不是吉利德唯一的抗病毒核苷类似物。该公司还开发了GS-441524，另一种前药物，顾名思义，身体也会转化为GS-441524三磷酸，但只需三个步骤。GS-441524比瑞希韦更容易合成，需要3个步骤，而不是瑞希韦所需的7个步骤。

研究人员最初认为，在感染非典和中东呼吸综合征冠状病毒的人类细胞中，瑞德韦尔的激活速度会比GS-441524更快。然而，来自原代人类气道上皮细胞(人类肺部最具临床相关性的细胞模型之一)的数据显示，这两种化合物之间的效力没有统计学上的显著差异。这些数据与之前关于雷米昔韦和GS-441524在冠状病毒感染的猫细胞中的相似有效性的报道一致。当GS-441524用于治疗猫传染性腹膜炎(一种由冠状病毒引起的进行性且通常是致命的疾病)时，显示出显著的安全性和治疗效果，96%的猫经治疗后痊愈。

最近在冠状病毒感染的非人类灵长类动物中的研究表明，雷米西韦存在问题，无意中显示了GS-441524的抗病毒效果。在多项研究中，在冠状病毒感染的小鼠或恒河猴身上测试雷米西韦，它在血液中迅速转化为GS-441524。

以在感染sars-cov-2的恒河猴中进行的最新对照研究为例：静脉注射雷米德韦尔后，血清样本中GS-441524的浓度比雷米德韦尔高出1,000倍。研究完成后，研究人员发现，在猕猴的肺中只检测到GS-441524-而不是redesivir，但它们没有表现出呼吸系统疾病的迹象，显著减少了病毒载量，对肺组织的损害也明显减少。这些结果巩固了先前的研究结果，也是在猕猴身上获得的结果，以及来自其他物种的数据，即GS-441524显示出很强的抗病毒活性。

猫和灵长类动物的数据表明GS-441524是安全的。在使用GS-441524治疗猫冠状病毒的研究中，研究人员指出，在高剂量给药时，它的安全性“令人印象深刻”，并报告说，在12到30周的治疗中没有观察到全身毒性的迹象。在灵长类动物中，发现血液中GS-441524的浓度很高(比瑞德韦高出1,000倍)，没有明显的不良反应。

GS-441524生物活化的第一步是限速步骤，而redesivir是为了避免这一步骤而设计的。但这在临床上并不重要，因为雷米西韦在血液中迅速转化为GS-441524。

在NIAID赞助的试验中，Remdesivir在晚期冠状病毒患者中取得了平淡无奇的结果，在中国进行的一项临床试验中，发现它在严重冠状病毒症状的患者中没有提供统计上的显著益处，这可能是由于肺部中活性GS-441524三磷酸的水平低于最佳水平。患有晚期或严重冠状病毒的患者通常肺部病毒载量很高，需要高浓度的GS-441524三磷酸钠来对抗它。使用GS-441524的好处是，由于毒性较低，几乎可以肯定GS-441524的剂量要高得多。这将导致肺部更多地转化为活性化合物GS-441524三磷酸。

当从不同的角度来看，NIAID赞助的试验的初步结果比看起来更令人鼓舞。活性物质GS-441524三磷酸酯在人体内对SARS-CoV-2具有明显的抗病毒活性，参与试验的晚期冠状病毒患者的加速恢复率支持了这一点。我们对临床前和临床试验数据的分析有力地表明，早期和直接使用GS-441524应该被认为是一种综合上更简单和潜在更有效的替代雷米韦尔的方法，特别是考虑到GS-441524的卓越安全性将使更高的剂量成为可能。

我们看到了使用GS-441524而不是瑞希韦作为抗冠状病毒治疗的许多优点。GS-441524更容易合成，易溶于水，可加快生产速度，并可实现更高的剂量。它是一种比redesivir更小的分子，这将使生产用于吸入治疗和预防治疗的雾化制剂变得更容易-这对于在肺部细胞中实现高浓度的药物，同时将全身毒性或副作用降至最低将特别有吸引力。而且它的毒性也比雷米西韦小。出于这些原因，当实际到达受感染肺部的是GS-441524时，我们看不到制造像瑞希韦这样明显更复杂的药物的意义。

从生产和临床的角度来看，GS-441524的吸引力都提出了这个问题：为什么吉利德没有选择将这种化合物推向临床？如果我们没有提到专利，从而没有提到利润，那就是玩忽职守。GS-441524的第一项专利于2009年颁发，而雷米德韦的第一项专利于2017年颁发。

我们不是唯一质疑吉利德战略的人。我们采访了一些化学家、生物化学家、兽医和其他人，他们也对GS-441524仍然远离聚光灯感到惊讶。我们采访的兽医指出，GS-441524的强大抗病毒活性已经导致感染猫冠状病毒的猫发生了“奇迹般的转折”，这曾被认为是死刑。

鉴于GS-441524的最佳性能，我们--以及数以百万计等待有效治疗冠状病毒的人--不禁要问，为什么吉列德没有给予瑞希韦同样的关注。世界只能希望这不是为了保护自己的知识产权。

维多利亚·C·严是休斯敦德克萨斯大学MD·安德森癌症中心磷酸盐化学专业的研究生研究助理。弗洛里安·L·穆勒(Florian L.Muller)是MD安德森癌症系统成像系专门从事抗癌药物开发的助理教授。