胰岛素抵抗标志物与新冠肺炎病情严重程度及病死率的关系

甘油三酯和葡萄糖指数(TYG)被认为是胰岛素抵抗的标志。本研究旨在评估TYG指数与2019年冠状病毒病严重程度和死亡率的相关性(新冠肺炎)。

这项研究包括武汉市某三级教学医院收治的15 1例新冠肺炎患者。用回归模型分析脾气虚证与新冠肺炎病情严重程度和病死率的关系。

在该队列中，39例(25.8%)患者患有糖尿病，62例(41.1%)为重症患者，33例(22.0%)患者在医院死亡。重症组和死亡组TYG指数明显高于对照组(轻度VS重度8.7 ± 0.6vs.9.2 ± 0.6，P <； 0.001；存活者VS死亡8.8 ± 0.6vs.9.3 ± 0.7，P <； 0.001)。在控制了潜在的混杂因素后，TYG指数与重症和死亡率的风险增加显著相关(重症OR为2.9，95%CI1.2~6.3，P = 0.007；死亡率OR为2.9，95%CI1.2~6.7，P = 0.016)。这些相关性对于进一步调整炎症因子没有统计学意义。

TYG指数与新冠肺炎患者病情严重程度和发病率密切相关，可作为判断新冠肺炎预后不良的有价值的指标。

2019年12月，中国武汉首次观察到由2019年新型冠状病毒病引起的肺炎暴发[1]。2019年2月11日，世界卫生组织正式将该疾病命名为冠状病毒病2019年(新冠肺炎)。截至2020年2月19日，中国共报告了74例 新冠肺炎病例，其中2009例(2.7%)死亡[2]。虽然大多数新冠肺炎患者症状轻微，预后良好[3]，但越来越多的证据表明，新冠肺炎患者的死亡率很高(11%)[1，4]，与严重急性呼吸综合征冠状病毒感染相似[5]。少数患者迅速发展为严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征、心脏损伤或多器官衰竭并死亡[4]。然而，有关新冠肺炎患者临床特征的资料有限，其潜在机制尚不清楚。因此，及早识别新冠肺炎的严重程度对公众健康非常重要。

最近，甘油三酯-葡萄糖(TYG)指数(甘油三酯和葡萄糖的乘积)被广泛用作胰岛素抵抗(IR)的可靠替代标志物[6]。研究表明，TYG指数与糖尿病[7]、高血压[8]、非酒精性脂肪性肝病[9]的风险增加相关，并可能预测心血管事件的发展[10]。心脏代谢性疾病患者更易感染新冠肺炎并转为重症，部分原因是代谢异常和全身炎症状态。因此，这些患者可能有更高的不良结局风险。从这个意义上说，迫切需要研究TYG指数与新冠肺炎病情严重程度和病死率的关系。

在本研究中，我们调查了武汉同济医院收治的确诊为新冠肺炎的患者。本研究的目的是探讨血清TYG指数水平与新冠肺炎患者临床转归的关系，为改善新冠肺炎预后提供思路。

本研究回顾性分析了2020年1月12日至2020年2月13日在武汉华中科技大学同济医院就诊的新冠肺炎。根据世卫组织临时指南，所有纳入本研究的患者均被诊断为新冠肺炎[11]。临床特征数据缺失的患者被排除在外。考虑到疾病的复杂性，以及疗程的不确定性，纳入了151名已完成病历和随访资料的患者。本研究经同济医院伦理委员会批准，所有参与者均提供口头知情同意。

我们回顾了患者病历中的流行病学、人口学、临床和实验室数据。两名研究人员检查了独立收集的数据。我们收集了有关社会经济特征(年龄、性别、接触史)、吸烟、慢性病史(糖尿病、高血压、心血管疾病、脑血管病、慢性肾病、慢性肺病、慢性肝病)、临床症状(发烧、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、腹泻、头痛、乏力、厌食、恶心和呕吐)、生命体征(体温、心率、呼吸频率、血氧饱和度、血压)、实验室数据(全血细胞计数、肝肾功能、体温、心率、呼吸频率、血氧饱和度、血压)的信息。和肿瘤坏死因子α(TNFα)，以及研究期间的生活状况。

TYG指数按公式ln[空腹甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2]计算。按TYG指数水平分为T1(n = 5 0，7.5 ≤ TYG指数 ≤ 8.6)、T2(n = 5 1，8.7 ≤ TYG指数 ≤ 9.1)、T3(n = 5 0，9.2 ≤ TYG指数 ≤ 10.7)。糖尿病的定义是自我报告的糖尿病病史，以及抗糖尿病药物的使用。高血压定义为自我报告的高血压病史和降压药的使用情况。其他慢性疾病，如心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾脏疾病、慢性肺部疾病和慢性肝病，根据自己报告的病史进行诊断。

根据国家卫生健康委员会于2020年2月18日发布的“新冠肺炎诊疗指南(试行第六版)”对本病的严重程度进行分期。重症患者的定义为：1.呼吸频率 &Gt； 30次/分；2.血氧饱和度 ≤ 93%；3.PaO_2/FiO_2；4.合并休克或呼吸衰竭需机械通气，或合并其他器官衰竭进入重症监护病房。

对于正态分布的数据，我们将连续变量表示为平均 ± 标准差(SD)；对于偏态分布的数据，我们将连续变量表示为中位数(四分位数范围)，将分类变量表示为频率(百分比，百分比)。我们使用双样本T检验或Mann-Whitney U检验对连续变量进行参数或非参数数据检验，并对分类变量进行卡方检验来评估轻度和重度病例之间的差异。TYG指标组间比较采用方差分析(ANOVA)或Kruskal-Wallis检验。用单因素和多因素Logistic回归分析TYG指数与新冠肺炎病情严重程度和病死率的关系。按年龄(<； 60 vs. ≥ 60岁)、性别(男性与女性)、慢性病病史(有无)(糖尿病、高血压等)分组，分析TYG指数与新冠肺炎病情严重程度的关系。我们使用SPSS19.0版软件(美国伊利诺伊州芝加哥SPSSInc.)进行所有分析，P <； 0.05具有统计学意义。

本研究共纳入住院患者15 1例，平均年龄5 9 5 ± 15 9岁。78例(51.7%)为男性。慢性病病史方面，高血压39.7%，糖尿病25.8%，心血管疾病10.6%，脑血管疾病4.6%，慢性肾脏疾病7.3%，慢性肺病1.3%，慢性肝病2.0%。最常见的症状是发热(88.7%)、咳嗽(68.8%)和乏力(56.3%)。在该人群中，62例(41.1%)患者为重症病例，33例(22.0%)患者在医院死亡。表1显示了根据严重程度的患者的基线特征。与轻度患者相比，重度患者年龄更大，男性更多，更有可能患有高血压和糖尿病。重度组呼吸困难、食欲不振、乏力的发生率明显高于轻度组(均P <； 0.0 5)，重度组呼吸困难、食欲不振、乏力的发生率明显高于轻型组(均P<0.0 5)。此外，重症患者呼吸频率、全身血压、病死率和/或更多地接受辅助通气和有创机械通气(均P <； 0.0 5)，其他参数差异无显著性(P>0.0 5)。

血常规检查中，重症患者的白细胞计数和中性粒细胞计数明显高于轻型患者，而淋巴细胞计数明显低于轻型患者(P <； 0.0 5)。在血常规检查中，重症患者的白细胞计数和中性粒细胞计数明显高于轻症患者(P<0.0 5)，而淋巴细胞计数则明显低于轻症患者(P<0.0 5)。在血液生化指标方面，重症组天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酐、尿酸(UA)、C反应蛋白(CRP)、空腹血糖(FPG)、空腹血糖(FPG)、空腹血糖(FPG)、尿酸(UA)均高于正常对照组

此外，Logistic回归进一步证实了TYG指数与新冠肺炎病情严重程度的相关性(表4)。在调整了年龄、性别、收缩压和糖化血红蛋白后，TYG指数与新冠肺炎患者病情严重程度独立相关，优势比(OR)为2.9[95%可信区间(CI)1.2 6~6.3]。然而，在进一步调整C反应蛋白和肿瘤坏死因子α后，没有观察到明显的相关性(OR2.3，95%CI0.6-8.3)。

其次，采用皮尔逊相关分析方法，研究通阳还五汤与C反应蛋白、肿瘤坏死因子α的相关性。我们观察到，在控制了年龄、性别、糖化血红蛋白和收缩压后，TYG水平与C反应蛋白(r = 0.286，P = 0.003)和肿瘤坏死因子α(r = 0.42，P <； 0.0001)均呈正相关。

我们进一步评估了TYG指数在特定的新冠肺炎患者亚组中的效果(表4)。在亚组分析中也观察到类似的结果。调整年龄、性别、收缩压和糖化血红蛋白后，男性、女性、 ≥ 6 0岁和糖尿病患者的TYG指数与病情严重程度呈正相关(OR 5.7，95%CI 1.7~19.2；OR 3.3，95%CI 1.5~7.0；OR 3.0，95%CI 1.2~7.3；OR 6.8，95%CI 1.3~34.8)。然而，在模型3中加入C反应蛋白和肿瘤坏死因子α后，调整后的关联性无统计学意义(OR3.2，95%CI0.4~22.7；OR2.6，95%CI0.8~9.0；OR5.4，95%CI51.0~30.6；OR6.0，95%CI0.7~51.7)。此外，在年龄为60岁的 <； 患者，或者没有糖尿病或高血压的患者中，这种相关性并不显著。

死亡组TYG指数水平明显高于死亡组(生死组为8.8 ± 0.6，死亡组为9.3 ± 0.7，P <； 为0.001)。采用Logistic回归模型对新冠肺炎病死率与TYG指数的相关性进行分析，发现调整年龄、性别、收缩压和糖化血红蛋白后，TYG指数是新冠肺炎患者死亡率升高的危险因素(OR2.9，95%CI1.2~6.7)(表5)。值得注意的是，在额外调整C反应蛋白和肿瘤坏死因子α后，这种相关性没有统计学意义(OR2.8，95%CI0.7-11.3)。

最后，进行受试者工作特征曲线分析，以检验TYG对新冠肺炎病情和死亡率的预测能力。从Youden指数最大点出发，推导出TYG的最佳分界值。TYG预测重症新冠肺炎患者的ROC曲线下面积为0.664(95%CI为0.576~0.751)(P = 0.001)。TYG的最佳临界点为8.5，其敏感性为87.1%，特异性为38.2%。此外，TYG预测新冠肺炎死亡的AUROC为0.687(95%CI为0.584~0.790)(P = 0.001)。TYG的最佳分界点为9.6，灵敏度为39.4%，特异度为92.3%。

在本研究中，我们评估了TYG指数在新冠肺炎患者危重病例识别和病死率判断中的作用。首次证实随着TYG指数的升高，重症新冠肺炎病例的发生率更高。调整混杂因素后，TYG指数与新冠肺炎重症患者的风险增加密切相关。此外，TYG指数也是预测新冠肺炎死亡的有价值的指标。

流行病学证据表明，患新冠肺炎的糖尿病患者死亡率和发病率都很高[4]。我们的数据还观察到新冠肺炎患者的糖尿病患病率很高。值得注意的是，我们发现TYG指数，一个可靠的IR替代标志物，可以预测新冠肺炎患者的重症和死亡率。先前的研究表明，TYG指数可以预测2型糖尿病和代谢综合征的发展[12]和[13]。据报道，TYG指数与亚临床冠心病(CAD)[14]、症状性CAD以及代谢和行为危险因素[15]以及动脉僵硬和肾脏微血管损害的较高患病率呈正相关[16]。此外，较高的TYG指数与急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者发生主要不良心脑血管事件(MACCE)的风险增加相关，TYG指数可能是预测接受经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者临床结果的有价值的指标[17]。此外，TYG指数升高与动脉僵硬和肾微血管损伤的风险显著相关。在确诊的新冠肺炎患者中，TYG指数与重症风险和死亡风险的增加呈正相关，这可能归因于IR在代谢紊乱、炎症特征改变和心血管疾病危险因素中的作用。这些发现支持了TYG指数作为新冠肺炎患者预后不良的有价值的预测指标的重要性，并提醒医生应更加密切地关注TYG指数高水平的患者。

新冠肺炎的病毒

与以前的报道一致，年龄较大的患者更容易感染新冠肺炎，70%的感染患者是男性[1]。在本研究中，在年龄上也观察到了类似的结果，但在所有新冠肺炎患者中，男性和女性的患病率没有差异。值得注意的是，与轻度病例相比，本研究还强调了重度病例中男性的数量更多。这些发现表明，年龄较大的男性患者预后更差。除了老年人和男性，我们发现有糖尿病和高血压病史的患者严重新冠肺炎和死亡的风险增加，这与之前的研究一致[4，23]。然而，我们观察到糖尿病和高血压的患病率比上述研究报告的要高。同济医院作为危重病人的定点医院，合并症的高患病率是可以预期的。

我们发现TYG指数与新冠肺炎的病死率密切相关，这可能有助于预测感染患者的不良预后。虽然我们试图调整许多混杂因素，但很难在33例死亡病例中独立评估死亡原因。死亡原因可能是呼吸衰竭、心力衰竭、炎症风暴、脓毒症、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭、急性肾损伤、恶性心律失常、糖尿病酮症酸中毒，甚至猝死等不确定事件。综上所述，要确定TYG指数与世界上任何死因的关系并非易事。

这项研究有几个优点。首先，新冠肺炎首先在中国武汉被发现。本市新冠肺炎患者众多，给我们提供了一个评估疫情的机会。第二，我们得益于武汉市负责治疗中重度新冠肺炎患者的定点医院同济医院获得了准确、透彻的患者临床资料。第三，所有的作者都是第一线的医生，他们可以直接观察参与者。

这项研究中的几个局限性也应该得到解决。首先，考虑到疾病的复杂性，以及关于病程的信息有限，样本数量相对较少。第二，与已发表的论文相比，本研究中重症病例所占比例较高。可以这样解释，同济医院是收治中、重度病人的定点医院。第三，大多数人是因为肺炎住院治疗的，因此代谢紊乱很容易被忽视。因此，我们无法观察代谢控制与新冠肺炎预后的关系。第四，本研究中预测新冠肺炎死亡的TYG指数可能受甘油三酯和血糖水平变化的影响。其他因素，如炎症，在预测患者死亡时也应该考虑在内。

综上所述，我们的研究表明，新冠肺炎的重症患者和死亡患者的TYG指数显著升高。此外，该研究还揭示了TYG指数是新冠肺炎患者不良预后风险增加的独立预测因子。这些发现还强调了代谢紊乱患者病情严重和死亡的高风险。尽管如此，了解TYG指数和新冠肺炎相互作用的潜在机制将有助于开发旨在治疗和/或预防严重疾病的药物。

为本研究生成和分析的数据集可在合理要求下从相应作者处获得。

1.陈南，周明，董旭，等。中国武汉地区2019年新型冠状病毒肺炎99例流行病学和临床特征描述性研究。柳叶刀。2020；395：507-13。

2.杨旭，于勇，徐静，等。武汉地区重症SARS-CoV-2肺炎患者的临床病程和转归

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