血管攻击可能引发冠状病毒“致命”的“第二阶段”--科学

弗兰克·鲁奇茨卡告诉他的病理学家在第一个新冠肺炎病人去世之前做好准备。3月初，苏黎世大学医院心脏科主任鲁斯奇兹卡注意到，患有这种疾病的患者有奇怪的症状，当时被认为主要是呼吸道感染。许多患者有急性肾功能衰竭、器官损伤和神秘的血块。几周后，第一具身体被解剖：肺部的毛细血管里散落着微小的凝块和死亡细胞，炎症使供应身体每个器官的血管膨胀。

病理学家从未见过这样的情况。但研究结果向鲁斯奇兹卡表明了他的患者遭受如此多痛苦的原因：病毒以他们的血管为目标。

自从苏黎世研究小组的研究结果于4月中旬发表以来，数十项研究显示，死于新冠肺炎的人的血管损伤模式类似。例如，5月21日发表在“新英格兰医学杂志”上的一篇论文显示，新冠肺炎受害者的肺部凝块是死于H1N1流感患者的9倍。其他研究已经注意到儿童的炎症症状，以及其他健康的年轻人的中风。现在，研究人员已经将这些发现编织成一个新的假说，解释为什么一些患者在住院大约一周后陷入新冠肺炎致命的“第二阶段”。

比利时研究机构VIB的血管生物学家彼得·卡梅利特(Peter Carmeliet)解释说，关键是对血管内皮细胞的直接和间接损害，特别是对肺部血管内皮细胞的损害。他与人合著了5月21日发表在《自然评论免疫学》(Nature Reviews Immunology)上的一篇论文。通过攻击这些细胞，新冠肺炎感染导致血管渗漏和血液凝结。这些变化反过来会引发全身炎症，并助长导致大多数患者死亡的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

“这是一个恶性循环，”没有参与这项新研究的宾夕法尼亚大学医院的肺部强化专家尼拉姆·曼格尔穆尔蒂(Nilam Mangalmurti)说。

这一机制可以解释为什么这种疾病会重创一些患有肥胖症、糖尿病和心血管疾病的患者：他们血管内的细胞已经受损。如果是这样的话，用于治疗这些疾病的药物可能有助于防止其他新冠肺炎患者滑入严重疾病。“(疫苗)将是非常棒的，”辛辛那提大学医学院的心脏病学家理查德·贝克尔(Richard Becker)说，他在5月15日发表在“血栓与血栓学杂志”(Journal Of Thrombosis And Thrombolytis)上的一篇综述中概述了类似的心血管级联反应。但他说，在安全、有效的疫苗出现之前，这样的疗法可能是“一个良好的开始”。

在健康人中，内皮细胞有助于调节血压、预防炎症和抑制凝血，部分是通过持续产生一氧化氮(NO)；它们也是进出血液的分子的守门人。当受伤时，它们会向免疫细胞和凝血因子发出一系列复杂的信号，这些细胞和凝血因子会迅速修复部位。他们还警告同行的内皮细胞要警惕入侵者。

根据苏黎世医院的尸检报告、疾病的流行病学，以及新型冠状病毒在实验室细胞中的表现，Carmeliet和他的同事认为，病毒可能会让系统失控。

当SARS-CoV-2进入肺部时，它会侵入气囊中的细胞，气囊将氧气转移到血液中。围绕这些囊的是毛细血管，像砖块一样排列着内皮细胞。病毒直接侵入这些细胞中的一些；其他的则被“激活”，很可能是对入侵的病毒和其他受损细胞发出的信号做出反应。一些受感染的细胞可能会自杀。“细胞就这么死了，这不是一种安静的死亡，”曼格尔穆尔蒂说。“所有的内容都泄露了。”

Carmeliet和他的同事认为，激活细胞的损伤和其他变化会引发血管渗漏，使气囊充满液体，这是ARDS的一个标志。白血球蜂拥至肺部，没有任何产量可能直线下降。免疫细胞与激活的内皮细胞一起释放大量信号分子，包括白细胞介素，这些分子会升高局部血压，削弱细胞连接。内皮细胞的损伤也暴露了它们下面的膜。

暴露的膜反过来会引发不受控制的凝血。内皮细胞和免疫细胞火上浇油，招募额外的凝血因子和血小板，帮助形成凝块。这些凝块会降解成关键的生物标志物D-二聚体，从而产生极高的水平，提醒临床医生注意有麻烦的患者(见下图)。最终，这种凝结扩散到全身，阻塞重要器官的血液供应。

正常状态严重新冠肺炎血管渗漏毛细血管1号血小板。肺内D-二聚体免疫细胞液。。。SARS-CoV-2细胞因子风暴纤维蛋白凝块2 3炎症白细胞介素。一系列损伤一种新的假说表明，SARS-CoV-2攻击了排列在肺气囊周围血管的内皮细胞，或者是肺泡。可能会造成螺旋式的破坏。受损的内皮细胞会导致液体从血管中渗出，引发血液凝结，并召集大量免疫细胞和信使分子，从而引起广泛的炎症。肺泡内皮细胞紧密连接凝固性炎症1 2 3。

这些连锁反应最终导致炎症的最终破坏性阶段。就像凝血一样，炎症也是一种重要的防御手段，它会派出一支名为细胞因子的多样化的细胞和信使分子大军，以对抗入侵者，并清除战争的残骸。但在新冠肺炎身上，这种反应在一场致命的细胞因子风暴中螺旋上升，失控，使患者的身体陷入休克。

Ruschizka说，三步假说对他在病人身上看到的情况“非常有意义”；他已经把Carmeliet的论文寄给了同事。他说，这一系列的途径也可能解释了为什么一些没有新冠肺炎已知危险因素的年轻人会患上重病：他们可能患有未经诊断的凝血或自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，这些疾病放大了sars-cov-2感染的影响。

Becker说，这种关于内皮细胞关键作用的新兴观点表明，一些现有的药物可能会抑制甚至阻止这种疾病致命的第二阶段。炎症和凝血在新冠肺炎发病中起作用的证据已经激发了美国和欧洲数十种抗凝、抗炎和抗血小板药物的试验。

Ruschizka认为另一种常用的处方药可能会有帮助：他汀类药物。它们通常用来降低胆固醇，还可以减少炎症，改善内皮细胞功能。

MangalMurti欢迎这样的试验，但警告说，患者的反应可能会有所不同，这取决于他们的内皮细胞开始时的健康程度。“一种尺码不可能适合所有人。”