一家神秘公司在顶级医学期刊上发表的新冠肺炎论文可能正在瓦解

从表面上看，这是一个重大发现：白宫吹捧新冠肺炎治疗疟疾的药物似乎不仅无效，而且是彻头彻尾的致命药物。5月22日发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究利用鲜为人知的数据分析公司Surgisphere获得的医院记录得出结论，服用氯喹或羟基氯喹的冠状病毒患者更有可能出现心律不齐-这种已知的副作用被认为是罕见的-也更有可能在医院死亡。

几天之内，这些药物的一些大型随机试验-可能证明或反驳回顾性研究分析的类型-戛然而止。例如，世界卫生组织(世卫组织)潜在的新冠肺炎治疗的巨型医院团结，暂停了向其羟基氯喹分支的招募。

但就在同样快的时候，《柳叶刀》的研究结果开始瓦解--为另外两篇备受瞩目的新冠肺炎论文提供患者数据的《外科手术》也受到了研究人员和业余侦探在网上的严厉审查。他们在“柳叶刀”的论文中指出了许多危险信号，包括涉及的患者数量惊人，以及关于他们的人口统计数据和处方剂量的细节似乎令人难以置信。曼谷Mahidol大学的疟疾研究员尼古拉斯·怀特(Nicholas White)说：“它开始变得越来越容易轻信。”

今天，“柳叶刀”发表了一篇表达担忧的文章，称论文“提出了关于数据的重要科学问题”，并指出“与Surgisphere无关的作者已经委托进行了对数据来源和有效性的独立审计，审计工作正在进行中，预计很快就会有结果。”

几个小时前，“新英格兰医学杂志”(NEJM)发布了自己的EOC报告，内容是使用5月1日发表的Surgisphere数据进行的第二项研究。这篇论文报道说，服用某些降压药，包括血管紧张素转换酶抑制剂，似乎并没有像一些研究人员所说的那样，增加新冠肺炎患者的死亡风险。(对其他组新冠肺炎患者的几项研究支持“新英格兰医学杂志”的结果。)。“新英格兰医学杂志”的一份声明指出：“最近，人们对该数据库中信息的质量提出了实质性的担忧。”“我们已经要求作者提供证据，证明数据是可靠的。”

新冠肺炎使用外科手术数据进行的第三项研究也招致了抨击。在4月初首次发布的预印本中，Surgisphere创始人兼首席执行官萨潘·德赛和合著者得出结论，抗寄生虫药伊维菌素显著降低了新冠肺炎患者的死亡率。在伊维菌素随处可得的拉丁美洲，这项研究导致政府官员批准了这种药物-尽管采取了预防措施-在几个国家造成了需求激增。

总部设在芝加哥的Surgisphere尚未公开公布这些研究背后的数据，但今天，德赛通过一位发言人告诉“科学”杂志，他正在安排一份保密协议，该协议将为“新英格兰医学杂志”的论文作者提供“新英格兰医学杂志”所要求的数据访问权限。

与此同时，围绕“柳叶刀”论文的问题让暂停的氯喹试验的领导人在权衡是否重新启动。“问题是，我们留下了所有已经造成的损害，”怀特说，他是上周应英国监管机构的要求暂停的一项预防新冠肺炎的羟氯喹试验的联合调查员。他说，宣布致命影响的头条新闻将使招募患者参加关键研究变得困难。“现在全世界都认为这些药物有毒。”

德赛在“柳叶刀”上的论文的合著者是哈佛大学布里格姆和妇女医院(BWH)的心脏病专家曼迪普·梅拉(ManDeep Mehra)、苏黎世大学医院(University Hospital Zürich)的心脏病专家弗兰克·鲁奇茨卡(Frank Ruschizka)和心脏外科医生阿米特·帕特尔(Amit Patel)，他列出了与犹他大学和田纳西州纳什维尔HCA研究所的关系。他们的研究描述了对六大洲671家医院已经为新冠肺炎治疗的患者的外科手术提供的电子健康记录数据的分析。

根据这篇论文，这项分析包括近1.5万名患者，他们单独或与一类被建议提高疗效的抗生素联合服用氯喹或羟基氯喹。对照组由81000多名没有接受实验药物的患者组成。在控制了潜在的混杂因素，如年龄、种族、既往疾病和新冠肺炎的严重程度后，研究人员发现，对照组在医院死亡的风险为9.3%，而那些在服用抗生素的同时服用羟基氯喹的人死亡的风险为23.8%-这显然是联合治疗中风险最高的。这一结果呼应了上个月发表的一份预印本，该预印本基于美国退伍军人健康管理局(US Varians Health Administration)医疗中心的一组小得多的患者，这表明单独开羟基氯喹(尽管不与抗生素联合使用)的患者死亡风险增加。

在5月25日的媒体简报会上，世卫组织总干事Tedros Adhanom Ghebreyesus引用了“柳叶刀”的结果，宣布团结工会的羟基氯喹手臂“暂时停止”。法国和英国的监管机构也指示调查人员，包括怀特的团队，停止登记这种疟疾药物的试验。生产品牌羟氯喹药物Plaquil的赛诺菲公司表示，将暂时停止招募患者参加该药物的两项临床试验。

“柳叶刀”的作者承认，他们的结果需要更严格的随机试验来证实，但在接受土耳其国际新闻频道TRT World的采访时，德赛表达了信心。“真正的问题是：有了这样的数据，我们还需要随机对照试验吗？”他说。

其他研究人员立即对这一分析提出异议。范德比尔特大学(Vanderbilt University)的重症监护医生马修·塞姆勒(Matthew Semler)说，这项研究没有适当地控制服用实验药物的患者比对照组病情更重的可能性。他说：“如果你有一名医生和两名冠状病毒患者坐在一起，而医生选择给其中一名患者服用羟氯喹，他们这样做是有原因的。”例如，患者可能依赖于高水平的补充氧气，或者随着时间的推移情况会变得更糟。但他指出，关于柳叶刀研究中的患者，这些细节是无法获得的。

其他研究人员则被数据本身搞糊涂了。怀特指出，尽管据报道66%的患者在北美接受治疗，但报告的剂量往往高于美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)设定的指导方针。作者声称包括了非洲的4402名患者，其中561人死亡，但怀特说，非洲医院似乎不太可能有这么多患者的详细电子健康记录。

据英国《卫报》报道，这项研究报告的澳大利亚医院死亡人数也超过了该国官方的新冠肺炎死亡统计数字。5月29日，“柳叶刀”发表了一项更正，更新了一份补充表格，并表示分配给这项研究的“澳大拉西亚”小组的一家医院本应分配到亚洲。“论文的研究结果没有任何变化，”更正通知称。

这一简短的回应让一些研究人员感到沮丧。“这非常、非常恼人，”柳叶刀“杂志竟然让他们写这个荒谬的回复…。却没有解决任何其他问题，“Mahidol的统计学家詹姆斯·沃森(James Watson)说。他在5月28日向该杂志和这项研究的合著者发表了一封公开信，由200多名临床医生和研究人员签名，呼吁公布Surgisphere的医院级数据，对结果进行独立验证，并公布导致发表”柳叶刀“论文的同行评议。

今天，许多同样的研究人员向“新英格兰医学杂志”和ACE抑制剂研究的作者发表了一封公开信，并在该杂志的论文中引用了类似的问题。这封信指出，据报道，每个国家都有少量医院与Surgisphere共享了患者数据，而这些国家在研究中报告的新冠肺炎确诊病例比例很高，这两者之间存在差异。它还注意到，报道的新冠肺炎死亡风险随着参与者年龄的增加而增加的说法不一致。

梅赫拉和帕特尔拒绝就各种论文向记者发表讲话，而是将询问转给了BWH。BWH今晚代表梅赫拉发布了一份声明，称“独立于Surgisphere，最近发表在”柳叶刀“(The Lancet)和”新英格兰医学杂志“(The New England Journal Of Medicine)上的近期研究的其余合著者，在得知人们对数据库可靠性提出的担忧后，对这两篇论文中使用的数据进行了独立审查。”(在“柳叶刀”上发表论文的鲁斯奇兹卡尚未回应“科学”杂志的置评请求。)。

巴塞罗那全球卫生研究所的Carlos Chaccour说，伊维菌素研究中也出现了一些奇怪的东西，他对这种药物非常了解，因为他正在研究它在控制蚊子方面的潜在作用。有证据表明伊维菌素具有抗病毒特性，4月3日发表在“抗病毒研究”上的澳大利亚研究小组的一项研究表明，它在试管中可以抑制SARS-CoV-2。4月6日，由Patel、Desai和Mehra与犹他大学的David Grainger共同撰写的一份预印本使用了据报道在1月1日至3月1日期间从全球169家医院收集的Surgisphere数据。查库和两位同事在最近的一篇博客文章中指出，这包括三名接受伊维菌素治疗的非洲患者-尽管截至3月1日，整个非洲只报告了两例新冠肺炎病例。

Chaccour说，在他询问了这一差异后，作者于4月19日发布了第二个更长的手稿版本，其中包含在1月1日至3月31日期间收集的数据。(第一个版本已被删除，但Chaccour已将其存档到他的研究所的网站上。)。新的手稿包含了三大洲169家医院704名服用伊维菌素的新冠肺炎患者和704名对照的数据。据报道，伊维菌素减少了65%的机械通气需求，并大幅削减了83%的死亡率。

但Chaccour和他的同事们在他们的博客文章中写道，这次修订还有其他问题。例如，接受机械通气但没有使用伊维菌素的患者的死亡率只有21%，这是一个惊人的低水平；纽约市地区最近的一系列病例发现，需要通气的新冠肺炎患者中有88%死亡。此外，图中显示的数据与正文中报告的数据大不相同。(《科学》杂志也试图联系格兰杰，但没有收到回复电子邮件和电话的消息。)。

Chaccour说，伊维菌素的研究在拉丁美洲产生了重大影响，在那里，这种药物很出名，经常在柜台上出售，用于治疗疥疮。秘鲁卫生部修改了新冠肺炎的治疗方案，将伊维菌素(以及羟基氯喹)纳入新冠肺炎的轻、重度病例。秘鲁对伊维菌素的需求激增，在圣马丁德波雷斯地区，警方没收了2万瓶兽用伊维菌素，原本打算出售给人类治疗。在玻利维亚特立尼达岛，在该国卫生部授权对新冠肺炎使用伊维菌素后，市政府计划免费发放超过350,000剂伊维菌素。多米尼加共和国、秘鲁和智利的医生引用试管研究和外科手术预印本说，他们在新冠肺炎患者身上进行了伊维菌素的非正式试验，看到了良好的结果。

(在美国卫生和热带医学杂志的一篇客座社论中，Chaccour和三位同事告诫称，在没有确凿证据的情况下使用伊维菌素的风险，并敦促进行严格的临床试验。根据ClinicalTrials.gov网站的数据，18项这样的研究正在进行中，其中一项研究由西班牙潘普洛纳的Chaccour领导。)。

Surgisphere在网上的存在很少，例如，该网站没有列出任何合作医院的名字，也没有指明其科学顾问委员会的名字，这引发了强烈的怀疑。投资基金Blocktown Capital的医生兼企业家詹姆斯·托达罗(James Todaro)在一篇博客文章中想知道，为什么直到5月份，Surgisphere的巨大数据库似乎才被用于同行评议的研究。另一篇来自管理咨询公司诺斯集团(Nous Group)的数据科学家彼得·埃利斯(Peter Ellis)发帖质疑，如果LinkedIn真的向数百家医院提供软件，以协调从电子健康报告中收集敏感数据，那么LinkedIn怎么能只列出5名Surgisphere员工-除了德赛之外，显然都没有科学或医学背景。

德赛的发言人在回答有关该公司的询问时表示，该公司有11名员工，自2008年以来一直在开发数据库。德赛还通过这位发言人谈到公司对患者数据的工作：“我们使用了大量的人工智能和机器学习来尽可能地使这个过程自动化，这甚至是像这样的任务可能完成的唯一方式。”

羟氯喹治疗新冠肺炎的潜力已成为一个政治引爆点，围绕《柳叶刀》论文的问题为该药物的支持者提供了新的素材。法国微生物学家迪迪埃·拉乌尔特(Didier Raoult)自己的广受批评的研究表明这种药物有好处，他在今天发布的一段视频中嘲笑这项新研究，称作者“无能”。在社交媒体上，一些人猜测这篇论文是反对羟氯喹的阴谋的一部分。

对于进行羟氯喹随机试验的科学家来说，一个紧迫的问题是如何回应这篇论文以及提出的许多问题。一些研究根本没有停止。该研究的联合调查员塞姆勒说，由美国国家心肺血液研究所资助的一项名为兰花的羟基氯喹试验，在其数据和安全监测委员会(DSMB)审查了已经登记的参与者的安全数据后，选择继续运行。

世卫组织的首席科学家苏米亚·斯瓦米纳坦说，世卫组织暂停的团结试验正在等待其DSMB的类似审查。她说，暂停将有时间对已发表的研究和团结工会本身的中期数据进行审查。她说，世卫组织暂停了试验，以向调查人员和潜在的研究参与者表明，该机构认真对待安全问题。“我们想让人们放心，世卫组织没有对羟基氯喹的使用做出任何形式的价值判断。”

但一些人说，世卫组织对一项有问题的研究有下意识的反应。“这是一种已经使用了几十年的药物。这并不是说我们对其安全性一无所知，“哈佛大学流行病学家米格尔·赫尔南(Miguel Hern)说，他也是正在西班牙和拉丁美洲进行的预防新冠肺炎在卫生保健工作者中使用的羟氯喹试验的联合调查员。

埃尔南补充说，这场争论不幸地分散了人们的注意力。“如果你在没有坚实基础的情况下做这样具有煽动性的事情，你会让很多人浪费时间去试图理解正在发生的事情。”

Chaccour说，“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”都应该在发表研究之前更仔细地审查Surgisphere数据的来源。他说：“我们正处于一场有数十万人死亡的大流行之中，两家最负盛名的医学期刊让我们失望了。”