研究人员发现，在小鼠体内，通过抑制一种名为PTB的基因的单一治疗，可以将天然星形胶质细胞(大脑支持细胞)转化为产生神经递质多巴胺的神经元。结果，小鼠的帕金森氏症症状消失了。
傅向东博士，在他的整个职业生涯中，从来没有对什么事情感到如此兴奋。他长期以来一直在研究RNA的基础生物学，RNA是DNA的基因表亲，以及结合它的蛋白质。但一项发现将傅园慧带入了一个全新的领域：神经科学。
几十年来，傅和他在加州大学圣地亚哥医学院的团队研究了一种名为PTB的蛋白质，这种蛋白质以结合RNA和影响细胞中哪些基因开启或关闭而闻名。为了研究像结核分枝杆菌这样的蛋白质的作用，科学家们经常操纵细胞来减少这种蛋白质的数量，然后观察会发生什么。
几年前，傅园慧实验室的一位博士后研究人员采用了这种方法，使用一种名为siRNA的技术来沉默结缔组织细胞(即成纤维细胞)中的PTB基因。但这是一个单调乏味的过程，需要一遍又一遍地执行。他对此感到厌倦，并说服傅园慧他们应该使用一种不同的技术来创造一种稳定的细胞系，而这种细胞系永远缺乏结核分枝杆菌。起初，博士后也抱怨过这一点，因为这让细胞生长得太慢了。
但几周后，他注意到一些奇怪的事情--成纤维细胞所剩无几。取而代之的是，几乎整个培养皿都装满了神经元。
通过这种偶然的方式，研究小组发现，仅抑制或删除一个基因，即编码PTB的基因，就会将几种类型的老鼠细胞直接转化为神经元。
最近，傅园慧和他实验室的另一位博士后研究员郝倩(音译)博士将这一发现向前推进了一大步，将其应用于有朝一日可能成为治疗帕金森氏症和其他神经退行性疾病的新方法。只需一次抑制小鼠PTB的治疗，就可以将天然星形细胞(大脑的星形支持细胞)转化为产生神经递质多巴胺的神经元。结果，小鼠的帕金森氏症症状消失了。
加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学系的杰出教授傅园慧说，世界各地的研究人员已经尝试了许多方法在实验室中生成神经元，使用干细胞和其他方法，这样我们就可以更好地研究它们，以及用它们来取代神经退行性疾病中丢失的神经元。傅园慧是加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学系的杰出教授。我们能够以一种相对简单的方式产生如此多的神经元，这一事实令人大吃一惊。
有几种不同的方法可以在小鼠身上模拟帕金森氏症。在这种情况下，研究人员应用了一种类似多巴胺的分子来毒化产生多巴胺的神经元。结果，小鼠失去了产生多巴胺的神经元，并出现了类似帕金森氏症的症状，如运动缺陷。
治疗的原理是这样的：研究人员开发了一种携带反义寡核苷酸序列的非传染性病毒-一种人造DNA片段，专门与结核杆菌编码的RNA结合，从而将其降解，阻止其转化为功能蛋白，并刺激神经元发育。
反义寡核苷酸，也被称为设计DNA药物，是治疗神经退行性疾病和神经肌肉疾病的一种经过验证的方法--研究合著者唐·克利夫兰博士开创了这项技术，现在它构成了食品和药物管理局(FDA)批准的脊髓性肌萎缩症疗法和目前正在临床试验的其他几种疗法的基础。克利夫兰是加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系主任，也是圣地亚哥路德维希癌症研究所的成员。
研究人员将PTB反义寡核苷酸治疗直接应用于小鼠的中脑，中脑负责调节运动控制和奖励行为，以及帕金森氏症中典型的失去多巴胺产生神经元的那部分。对照组小鼠接受空病毒或无关反义序列的模拟处理。
在接受治疗的小鼠中，一小部分星形胶质细胞转化为神经元，使神经元的数量增加了约30%。多巴胺水平恢复到与正常小鼠相当的水平。更重要的是，神经元生长并将它们的过程发送到大脑的其他部分。对照组小鼠无变化。
通过两种不同的肢体运动和反应措施，治疗的小鼠在单一治疗后的三个月内恢复正常，并且在他们的余生中完全没有帕金森氏症的症状。相比之下，对照组小鼠没有表现出任何改善。
该研究的合著者、加州大学圣地亚哥医学院神经科学特聘教授、医学博士威廉·莫布利(William Mobley)说，我对我所看到的感到震惊。这种治疗神经退行性变的全新策略给人带来了希望，即使是那些患有晚期疾病的人也有可能得到帮助。
这种蛋白存在于很多细胞中，傅说，是什么使结核菌起作用呢？但是，当神经元开始从它们的前体开始发育时，它自然就消失了。我们发现，迫使PTB消失是细胞启动产生神经元所需基因的唯一信号。
当然，老鼠不是人，他警告说。研究小组使用的模型没有完美地概括帕金森氏症的所有基本特征。但傅说，这项研究提供了概念上的证明。
下一步，研究小组计划优化他们的方法，并在通过基因变化模拟帕金森氏症的小鼠模型中测试该方法。他们还为结核分枝杆菌反义寡核苷酸治疗申请了专利，以便在人体上进行试验。
傅园慧说，我的梦想是通过临床试验，将这种方法作为治疗帕金森氏症的方法，但也包括许多其他神经元丢失的疾病，比如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病和中风。梦想更远大--如果我们可以针对PTB来纠正大脑其他部分的缺陷，来治疗遗传性大脑缺陷，会怎么样？
资料由加州大学圣地亚哥分校提供。作者：Heather Buschman，PhD。注意：内容可以根据样式和长度进行编辑。
郝倩，新疆康健，荆虎，张东阳，梁正宇，范萌，张轩，薛元超，罗伊·迈蒙，史蒂文·F·道迪，尼尔·K·德瓦拉杰，转周，威廉·C·莫布利，唐·W·克利夫兰，傅向东。用原位转化的黑质神经元逆转帕金森病模型。自然，2020年；第582(7813)：550DOI：10.1038/s41586-0202388-4。
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