功能磁共振成像领域的争议和挑战(2018)

·神经血管耦合·引流静脉·线性·前欠冲·后欠冲·长时间·心理计时学·负信号变化·静息状态源·死鱼激活·巫毒相关·全局信号回归·运动伪影·解码信号·非神经元粗体·与其他测量的关系·对比：自旋回波与梯度回波·对比：渗透对比·对比：弥散变化·对比：神经元电流·对比：核磁共振相位成像·测谎·相关≠连接·聚类难题·重现。

这将是我即将出版的《MIT Press Essential Knowledge》丛书“Functional MRI”的一个章节。

功能磁共振成像的独特之处在于，尽管作为一种方法已经有近30年的历史，但它在采集、硬件、处理的复杂性方面不断进步，在我们对信号本身的理解方面也是如此。这些地区中的任何一个都没有平台期。事实上，翻阅文献，我们会有这样的印像，就是这一进步正在加速。每一项新的进展都打开了可能产生影响的潜在范围，使有关大脑的新问题得以解决。

尽管它取得了成功-也许是因为它的成功-但它也有其与方法进步、新观察和新应用相一致的争议。有些争议比其他争议更具争议性。多年来，我一直在关注这些争议，有时会进行研究来解决它们，或者至少更好地理解它们。一场好的争论可以帮助推动该领域向前发展，因为它可以集中精力并激励一群人本身致力于这一问题，在这些问题被克服的过程中，为该领域带来更广泛的曙光。

虽然有几个争议或争议问题已经完全解决，但大多数在一定程度上仍然没有解决。通过了解fMRI的争议，可以更深入地了解该领域作为一个整体是如何进步的-以及科学是如何真正工作的-错误的开始、纠正，以及那些拥有潜在有用的脉冲序列、处理方法或应用的人提出的各种主张。下面是fMRI中26个主要争议的列表-大致按时间顺序排列。

自19世纪末以来，Roy和Sherrington在1890年假设的普遍共识是，激活诱导的脑血流变化是由代谢需求的局部变化驱动的。1986年，福克斯等人出版了一本书。(2)挑战了这一观点，表明随着激活，局部血流量似乎增加到氧化代谢需求之外，这表明在激活过程中血流动力学反应与代谢需求“脱钩”。许多人，包括美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)著名的神经生理学家路易斯·索科洛夫(Louis Sokolof)，对这一结果提出了强烈质疑。福克斯在“耦合之争”(3)中从他的视角很好地描述了历史上的这一时期。

我清楚地记得，在功能磁共振成像的早期，索科洛夫博士站在观众面前，就几种情况与福克斯进行辩论，认为血流反应应该与新陈代谢需要相匹配，氧合应该没有变化。他争辩说，我们在功能磁共振成像中看到的不是氧合变化。

在功能磁共振成像之前的日子里，我记得不知道信号应该朝哪个方向走-就像1991年8月，当我第一次看到汤姆·布雷迪(Tom Brady)在磁共振学会(SMR)会议上关于MRI未来的全体讲座上展示的影响深远的视频时，从这些减影图像的时间序列电影中，我不清楚他执行减法操作的方向。是任务减去休息还是休息减去任务？信号是随着激活而上升还是下降？我也记得很清楚，分析我的第一次功能磁共振实验时，预计会看到BOLD信号的减少-正如小川在早期的一篇论文(4)中假设的那样，代谢率的增加会导致血液含氧量的降低，从而使BOLD信号在大脑激活期间变暗。相反，我所看到的都是信号的增加。正是福克斯的研究帮助我理解了为什么大胆的信号应该随着激活而增加。血流量增加，氧气输送超过新陈代谢需要，导致血液含氧量增加。

虽然神经血管偶联的模型已经有所改善，但我们仍然不了解流量增加的确切需要。首先，我们有“浇灌整个花园来养活一朵干渴的花”的假说，该假说认为流量的增加与某一区域的新陈代谢需求相匹配，但由于血管控制粗糙，丰富的氧合被输送到比所需更广的区域，导致氧合增加。我们还有一个“扩散限制”模型，该模型假设为了将足够的氧气从供氧血管输送到最远的神经元，血管本身需要过多的氧气，因为氧气从血管扩散到最远的细胞时氧的减少被描述为指数级的。但这一理论已经有点失宠，因为CMRO2的增加或血液中氧气向组织扩散的限制程度往往高于生理指标。新陈代谢需要假说的替代方案涉及神经性的“前馈”假说--它仍然不能理解流动反应的“为什么”。

目前，这就是田野所在的地方。我们知道，流量响应是稳健和一致的。我们知道，在活跃的区域，健康大脑中的含氧量总是会增加，然而我们只是不能具体地理解为什么需要这样做。它是一种神经性的、新陈代谢的机制，还是其他某种机制，以满足某些进化上的关键需求，而不仅仅是简单的对更多氧气的需求？我们仍在弄清楚这一点。然而，可以说，无论流量增加的原因是什么，它从根本上说都是重要的，因为大胆的反应是令人震惊的始终如一的。

问题是：“引流的静脉怎么办？”我想最早是由明尼苏达大学的卡米尔·乌古比尔在一次早期的功能磁共振会议上提出的。在这里和接下来的几年里，他提醒社区注意观察到的情况，特别是在低场下，引流静脉是一个问题，因为它们会涂抹和扭曲功能磁共振信号的变化，以至于很难高度确定地知道潜在神经元激活的具体位置。在“神经影像”的“功能磁共振成像20年：科学与故事”特刊中，拉维·梅农(Ravi Menon)对“大脑与静脉”之争写了一篇透彻的叙述(5)。当第一批fMRI论文发表时，只有一篇是由Ogawa等人发表的。(6)高场(4特斯拉)，分辨率相对较高。在小川的论文中，研究表明，静脉(非常热点)和毛细血管(灰质中更分散、更弱的激活)之间存在差异。Ravi随后发表了另一篇使用多回波成像的论文(7)，显示静脉中的血液在4T时比灰质的T2*衰减期更短，在T2*加权结构图像中显示为暗点，但在4T功能图像中显示为明亮的功能热点。由于1.5T时的低信噪比和CNR，只能看到最强烈的大胆效果，而且由于模型表明，在低场强下，大血管对信号的贡献最大，因此该领域担心，所有fMRI正在查看的都是静脉-至少在1.5T。

即使在高场下，使用标准梯度回波EPI也普遍存在大静脉效应的问题。简单地说，粗体信号与每个体素中的静脉血容量贡献成正比。如果静脉血容量很高-就像静脉填充体素的情况一样-那么如果该区域有血氧变化，那么巨大大胆变化的可能性就很高。在高场下，T2*加权梯度回波序列的血管内信号确实不多，但大血管的血管外效应仍然存在，自旋回波序列(对小室敏感)仍然对大血管内红细胞周围的易感性效应敏感-即使在7T，血管内贡献降低。使用梯度回波和自旋回波序列(8)，即使具有一定的静脉灵敏度，也可以在7T产生有希望的高分辨率取向柱结果。动脉自旋标记的使用作为一种对大静脉不敏感的方法是有潜力的，尽管时间效率、固有的敏感性和脑覆盖的限制削弱了它的实用性。血管空间占有率(VASO)是一种对血容量变化敏感的方法，已被证明对小血管和毛细血管的血容量变化非常敏感。初步结果显示，使用VASO可以清楚地显示依赖于层的激活，而其他方法提供的描述不那么清晰(9)。

已经出现了识别和掩蔽大静脉效应的方法，包括基于信号变化百分比的阈值(大静脉往往填充体素，从而表现出更大的分数信号变化)，以及时间波动(大静脉是脉动的，因此表现出更多的幅度和相位噪声)。虽然这些似乎是可行的解决方案，但

fMRI预欠冲最早出现于90年代末，在刺激的前0.5秒，有时可以观察到fMRI信号先稍微向下偏转，然后再升高(12，13)。只有几个小组能够在功能磁共振成像中复制这一发现，然而，在动物模型的光学成像工作中，它似乎无处不在。假设的机制是，在血流反应有机会启动之前，氧化代谢率的更快增加会导致血液的含氧量一过性降低。然后，这种瞬时效应被随之而来的流量的大幅增加冲刷掉。

动物研究已经证明，通过降低血压可以增强这种预失调量。在已经在人类身上看到这种影响的小组中，有一小部分人声称它更接近于“真正的”神经元激活的位置。这些研究都是遥远的过去(>；15年前)，从那时起，很少有论文重新探讨难以捉摸的前期未达标的研究。当然，它可能是存在的，但刺激物的精确特征和受试者的生理状态可能对它的产生至关重要。

虽然血液动力学反应的模拟可以很容易地再现这种效应(14)，但在健康人身上通过实验有力地再现和调节这种效应的能力已经被证明是难以捉摸的。在这些实验成为可能之前，这种效应还没有完全被理解，也没有完全被描述出来。

与前欠冲相比，后欠冲是无处不在的，并得到了广泛的研究(15)。与之前的未达标类似，其起源仍存在广泛争议。基本的观察是，在大脑激活之后，大胆信号会减少，然后在长达40秒的时间里低于基线。假设的原因包括：1)持续升高的血容量导致即使氧合和流量恢复到基线水平，脱氧血红蛋白的量仍然保持升高，2)氧化代谢率的持续升高导致血液氧合在流量和总血量恢复到基线水平时降低到基线水平以下，3)刺激后流量下降到基线水平以下。稳态血容量和氧化代谢率的流量减少会导致血液氧合降低。已经发表的论文论证了这三个假说，并显示出证据表明这三个假说中的每一个，因此，尽管这一现象很常见，但其机理仍然没有解决。也有人建议，如果这可能是由于血流量的减少，那么这种减少可能表明神经元抑制正在发生的不应期(16)。目前，后未达标的生理基础仍然是一个谜。

这是一个早已解决的争议(17)。在功能磁共振成像的早期，研究人员进行了基本测试，以确定反应是否是神经元活动的可靠指标，其中一项测试是确定在长期稳定状态神经元激活的情况下，大胆反应是否保持升高。克鲁格等人的一项研究表明，大胆的反应在5分钟(18分钟)后就习以为常了。一项反研究表明，当棋盘闪烁25分钟时，大胆反应和心流反应(同时测量)仍然升高(19)。后来得出的结论是，第一个研究中的刺激导致了一定程度的注意和神经元习惯化，而BOLD水平和神经元活动水平之间的关系没有长期的变化。因此，现在人们普遍认为，只要神经元在放电，只要大脑处于正常的生理状态，fMRI信号在整个激活过程中都会保持高水平。

在整个功能磁共振成像的历史上，一个主要的研究主题是可以从功能磁共振成像信号中提取多少时间分辨率。fMRI的反应相对较慢，大约需要两秒才能开始增加，如果持续激活，需要大约10秒才能达到稳定的“开”状态。在停止时，需要更长的时间才能回到基线-大约10到12秒，刺激后的长时间欠冲持续长达40秒。除了这种缓慢的反应，已经表明由于脑血管系统的空间差异，延迟的空间分布长达4秒。

考虑到血流动力学反应的迟滞性和空间变异性，最初看起来亚秒级的时间分辨率是没有任何希望的。然而，形势比人们预期的更有希望。基本模拟表明，假设血流动力学响应中没有空间变异性，并在11次运行后给出典型的5%的大胆响应幅度和大约1%的典型时间标准偏差

在功能磁共振成像的最初几年里，负的粗略信号变化大多被忽略了，因为研究人员不知道如何准确地解释它们。几年后，随着越来越多的负信号变化观测，这个问题在这个领域出现了，并产生了几种解释它们的假说。一种假说引发了一种“窃取”效应，即活跃区域的血流量增加，而邻近区域的血流量假设会减少。如果相邻区域的流量减少，这些区域将显示为粗体信号减少，但实际上不会被“停用”。另一种假设是，这些区域在休息时更活跃，因此在任务期间变得“失活”，因为神经元活动被重新分配到大脑的其他区域。第三个原因是，它们代表了被任务积极抑制的区域。虽然在正常健康的受试者中，关于偷窃效应的证据很少，但其他假设都是明确的可能性。事实上，默认模式网络首先被报道为在大多数认知任务中表现出一致去激活的网络(27)。这种网络失活也见于PET文献(28)。Shmuel等人(29)提出了一个令人信服的证据，证明神经元抑制与负的大胆变化相关，显示在激活到环状环周围的视觉皮质的强健失活环中，神经元尖峰电位和fMRI信号同时减少。这些观察结果似乎指向这样一种观点，即整个大脑都很活跃，能够通过几种机制被其他区域的活动抑制。此抑制因素。

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