将超声波对准大脑提高了新疗法的希望

作为一种观察身体内部、揭示肿瘤或胎儿的方法，超声波是行之有效的。但神经科学家对这项技术有一个更新的抱负：对大脑进行修补。在频率低于超声波，但仍超出人类听觉范围的情况下，超声波可以穿透颅骨，促进或抑制大脑活动。如果研究人员能够证明超声波可以安全和可预测地改变人类的大脑功能，它可能成为一种强大的、非侵入性的研究工具和治疗大脑疾病的新手段。

超声波是如何对大脑起作用的仍然是个谜。但最近的实验提供了关于安全性的保证，小型研究暗示了对人类的有意义的影响-例如，抑制疼痛，或微妙地增强知觉。“我看到了很多诱人的数据，”加州大学洛杉矶分校(UCLA)的神经学家马克·科恩(Mark Cohen)说。“虽然挑战很大，但这件事的潜力要大得多，我们真的要去追求它.”

科学家已经可以通过在头骨上传送电流或磁脉冲来非侵入性地调节大脑。美国食品和药物管理局(FDA)已批准经颅磁刺激(TMS)治疗抑郁症、偏头痛和强迫症(OCD)。

但与磁场或电场不同的是，声波可以像通过放大镜的光一样聚焦在大脑深处的一个点上，而不会影响较浅的组织。目前，这种深度和焦点的结合只有通过手术植入的钢丝才可能实现。但超声波可能会暂时扰乱人类大脑深处的区域例如杏仁状的杏仁核(驱动情绪反应的区域)或丘脑(疼痛的中继站和警觉性的调节器)，以测试其功能或治疗疾病。

在动物身上的结果令人鼓舞。20世纪50年代的实验首次表明，超声波可以抑制猫脑视觉区域的神经活动。在啮齿类动物中，将超声波对准运动区会引发爪子或胡须抽搐等运动。将其集中在猴子大脑的前额区域可以改变动物在眼动任务中的表现。

但从技术上讲，要将超声波对准厚实的头骨并显示其能量已经落在预定的点上是很棘手的。而且超声波对大脑的影响可能很难预测。它在多大程度上促进或抑制神经活动取决于许多参数，包括超声脉冲的时间和强度，甚至目标神经元本身的特征。“我对这种潜力感到非常兴奋，”美国国家精神卫生研究所研究非侵入性神经调节的精神病学家莎拉·霍林斯沃斯·利桑比说。“我们还需要承认，我们还有很多东西需要学习，”她说。

首先，研究人员在很大程度上对声波和脑细胞是如何相互作用的一无所知。加州理工学院的生化工程师米哈伊尔·夏皮罗(Mikhail Shapiro)说：“这是这个领域的百万美元问题。”在高强度下，超声波可以加热并杀死脑细胞-神经外科医生利用这一特征烧毁了导致震颤的大脑部分。

即使在不会显著升高温度的强度下，超声波也会对细胞施加机械力。一些研究表明，这种力量改变了神经元上的离子通道，改变了细胞向邻居发射信号的可能性。如果超声波主要通过离子通道起作用，“这是个好消息，”夏皮罗说，“因为这意味着我们可以观察这些通道在哪里表达，并对哪些类型的细胞会被激发做出一些预测。”在上个月BioRxiv上的一份预印本中，夏皮罗的团队报告说，将培养皿中的小鼠神经元暴露在超声波下，会打开一组特定的钙离子通道，使某些细胞更容易兴奋。

但是哈佛大学的神经学家Yoo Seung-Schik Yoo说，仅靠这些渠道并不能解释超声波的效果。他指出，超声波似乎也会影响被称为胶质细胞的非神经性脑细胞上的受体。“很难(发展)任何关于超声波确切机制的统一理论”，他说。

不管机制如何，超声波开始在人类身上显示出明显的(如果是微妙的)影响。2014年，弗吉尼亚理工学院和州立大学的一个研究小组表明，聚焦超声波可以增加人脑感觉处理区域的电活动，并提高参与者识别手指被触摸点数的能力。牛津大学的神经学家克里斯托弗·巴特勒(Christopher Butler)和他的同事们在一项更复杂的感官任务中测试了超声波：判断屏幕上漂移、抖动的圆点的运动。上个月，在认知神经科学协会的在线年会上，他报告说，刺激一个叫做MT的运动处理视觉区域可以提高受试者判断大多数圆点漂移方向的能力。

南卡罗来纳医科大学的精神病学家马克·乔治(Mark George)帮助开发和改进了这项技术，他说，到目前为止，超声波的效果比TMS更微妙。对于TMS，“你把它戴在头上，然后打开它，你的拇指就会移动，”他说。但促使老鼠爪子抽搐的超声波实验使用的强度“太高了，太高了，远远高于我们被允许在人类身上使用的强度。”

监管机构限制了人体研究，部分原因是超声波有可能煮熟大脑或通过空化-在组织中产生微小气泡-造成损害。2015年，Yoo和他的同事在反复暴露在超声波下的绵羊大脑中发现了微量出血，这是血管损伤的迹象。“这是一个巨大的减速带，”斯坦福大学生物物理学家金·巴茨·保利说。但在2月份的脑刺激中，她的研究小组报告了对照组动物也出现了微量出血，这表明这种损害可能是大脑解剖造成的。但保利和俞敏洪现在表示，他们相信这项技术可以安全使用。

科恩和他的合作者最近通过将超声波对准手术切除的区域来治疗癫痫，测试了人体的安全性。在FDA同意的情况下，他们使用的强度高达诊断超声极限的8倍。正如他们在4月份MedRxiv上的一份预印本中所报道的那样，他们没有发现对脑组织或血管的重大损害。然而，科恩说，为了找到安全的极限，研究人员可能需要一直走到损害组织的水平。

几个团队正在谨慎地进行超声波治疗的测试。2016年，加州大学洛杉矶分校(UCLA)神经科学家马丁·蒙蒂(Martin Monti)和他的同事报告称，一名处于最低意识状态的男子在对丘脑进行超声波刺激后恢复了意识。蒙蒂正在准备一份出版物，内容是对三名患有慢性意识障碍的人进行后续研究。蒙蒂说，在超声波之后，他们在一段时间内表现出更高的反应性-比预期的要快得多，尽管这项研究没有包括对照组。

这项研究和对癫痫患者的测试使用了BrainSonix公司开发的超声波设备。它的创始人、加州大学洛杉矶分校(UCLA)的神经精神病学家亚历山大·拜斯特里茨基(Alexander Bystritsky)希望超声波可以扰乱导致强迫症症状的神经回路。他说，马萨诸塞州总医院和贝勒医学院的一个研究小组正在计划一项使用BrainSonix设备的人体研究。

哥伦比亚大学生物医学工程师ELISA Konofagou希望使用超声波治疗阿尔茨海默病。在新冠肺炎中断参与者招募之前，她和同事们正在准备一项试点研究，将微小的充气气泡注入六名阿尔茨海默氏症患者的血液中，并使用超声波脉冲振荡大脑内血管中的微泡。这些振动的机械力可以暂时将这些血管内的细胞拉开。研究人员希望，打开这种血脑屏障将有助于大脑清除有毒蛋白。(科诺法古的团队和其他人也在探索这种超声波-微泡的组合，将药物输送到大脑。)

在研究TMS多年后的第一次超声波测试中，乔治希望能减轻疼痛。他的团队对19名参与者的手臂进行了不断增加的加热，这些参与者在重复测试时往往会变得更加敏感，在最后一次测试中报告说，他们在较低的温度下感到疼痛。但是，如果在第一次和最后一次测试之间，他们将超声波脉冲对准丘脑，他们的痛阈下降了一半。乔治说，要继续追求这项技术，“这绝对是一个双重的绿灯”。

乔治定期治疗患有经颅多发性硬化的抑郁症患者，并见证了这项技术拯救生命。“但每个人都在想，我们是否可以用一种不同的技术深入研究-那将是游戏规则的改变者，”他说。“超声波有这样的承诺，但问题是它真的能做到吗？”