新型基因编辑器可以插入很长的DNA片段，这是Crispr做不到的

多年来，CRISPR治疗遗传性疾病的潜力一直登上新闻头条，包括“连线”杂志。(这里、这里、这里和这里。)。最后，至少对一个家庭来说，基因编辑技术带来的希望比炒作更多。在34岁的维多利亚·格雷(Victoria Gray)接受数十亿Crispr细胞注射一年后，NPR上周报道称，这些细胞仍然活着，缓解了她的镰状细胞疾病的并发症。研究人员表示，现在就说它能治愈还为时过早。但作为美国第一个成功使用Crispr治疗遗传性疾病的人，这是一个巨大的里程碑。目前还有数十项临床试验正在进行中，Crispr才刚刚开始。

然而，尽管Crispr切割DNA的精确度很高，但它最擅长破解DNA。在格雷的案例中，由Crispr Treeutics制造的基因编辑器故意破坏了她骨髓细胞中的一个调控基因，促进了一种休眠的胎儿形式血红蛋白的产生，并克服了导致成人形式携氧分子产生不良的突变。这是绕过Crispr限制的一种聪明方式。但它不适用于许多其他遗传性疾病。如果你想用健康的基因替换有缺陷的基因，你需要一个不同的工具。如果你需要注入大量的DNA，那你就有点不走运了。

一家名为Tessera Treeutics的新创业公司的首席执行官杰弗里·冯·马尔扎恩(Geoffrey Von Maltzahn)表示，现在不再是这样了。该公司由总部位于波士顿的生物技术投资巨头旗舰先锋于2018年创立，冯·马尔扎恩是该公司的普通合伙人。周二，该公司从秘密行动中脱颖而出，获得了5000万美元的初始融资。在过去的两年里，Tessera一直在开发一种新的分子操纵器，它能够做Crispr能做的很多事情，还有一些它做不到的事情，包括精确地插入很长的DNA片段。冯·马尔扎恩说，这不是基因编辑。这是“基因写作”

“简单地说，我们认为它是一个新的类别，”冯·马尔扎恩说。“基因写作既可以进行完美的删除，也可以进行简单的碱基对改变，但它的操纵台是全光谱的，特别是能够对基因组进行大范围的修改。”

要超越简单化，理解基因写作是如何起作用的，你必须深入研究一场持续了数十亿年的古老的、看不见的战斗的历史。

几乎只要有细菌存在，就会有病毒试图攻击它们。这些被称为噬菌体的病毒就像一串串恶意的计算机代码，试图侵入细菌基因组，欺骗它制造更多的噬菌体。每天，噬菌体都会入侵并摧毁世界上大量的细菌(仅海洋中的细菌数量就高达40%)。为了避免无情的屠杀，细菌不得不不断进化防御系统。CRISPR就是其中之一。这是细菌窃取一点噬菌体代码--它的DNA或RNA--并将其储存在记忆库中的一种方式，就像原始免疫系统一样。康奈尔大学(Cornell University)微生物学家乔·彼得斯(Joe Peters)表示，这是地球历史上持续时间最长的军备竞赛：“这种水平的进化压力推动了操纵DNA和RNA的分子机制产生了令人难以置信的新颖性。”

但是细菌并不只是要与外来病毒入侵者作斗争。它们的基因组也一直受到来自内部的攻击。几千年来，随着细菌之间交换DNA片段，试图在下一波噬菌体攻击之前保持领先地位，其中一些基因进化出了独立于原始基因组的其余部分四处移动甚至复制的能力。这些所谓的“移动遗传元件”，或MGE，携带着独立的代码，供机器剪切和粘贴，或者复制和粘贴到一个新的地方，或者在它们的宿主内，或者复制并粘贴到附近的细菌中。

这可能会给基因洗牌接收端的细菌带来真正的麻烦。如果这些MGE插入到关键基因区域，那就是再见细菌。彼得斯说：“你可以用同样的方式来看待MGES，就像你可以思考突变一样。”“如果没有它们，我们就不会进化，但其中99.99999%是坏的。细菌正在不惜一切代价阻止MGES破坏其基因组的稳定。“

1931年，诺贝尔奖获得者植物学家芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)在玉米中发现了第一类已知的MGES，称为转座子或“跳跃基因”。她对植物染色体进行染色的技术使她能够看到一种植物的大块什么时候会跳到另一种植物身上。但几十年来，所有这些重复的自我重排DNA片段的目的一直让科学家们摸不着头脑。有些人甚至将人类基因组中含有大量MGE的部分称为“垃圾DNA”。很难获得资金来研究它。但渐渐地，像彼得斯这样的研究人员发现，细菌中的MGES实际上是识别、书写和移动DNA的高度进化的系统。事实上，正如美国国立卫生研究院研究人员尤金·库宁和基拉·马卡洛娃在2017年描述的那样，Crispr本身似乎是从自我合成的转座子进化而来的。(CRISPR代码是一种蛋白质，它切割储存在遗传记忆库中的特定的、可识别的DNA片段。转座子让Crispr从一开始就开始积累记忆库。)。

当年早些时候，彼得斯和库宁发表了一篇论文，描述了这种进化有时是如何回到原点的。他们发现了一种类型的转座子，这种转座子窃取了一些Crispr基因，帮助它在细菌宿主之间移动。他们意识到，这些用于剪切、复制和粘贴的分子工具不断地在MGES、噬菌体和细菌之间穿梭，作为进攻或防御的手段交替使用。在那篇论文的最后，彼得斯和库宁写道，这些系统可以“潜在地用于基因组工程应用”。

彼得斯说，不久之后，他开始接到商业利益集团的电话。其中一封来自Tessera的首席创新官兼联合创始人杰克·鲁本斯(Jack Rubens)。2019年，该公司开始与彼得斯的康奈尔实验室围绕发现具有基因组工程潜力的新MGES展开赞助研究合作。(Tessera还有其他研究合作伙伴，但公司官员尚未披露这些合作伙伴关系。)。

MGE有几种口味。有转座子，它可以将自己从基因组中剔除出来，跳跃到不同的邻里。后转座子复制一个副本，然后将该副本运送到它的新家，每次复制都会扩大基因组的大小。它们的工作原理都是在两端都有特殊的序列来定义它们的边界。介于两者之间的是制造识别这些边界的蛋白质的基因，在转座子的情况下，要么切除这些边界，留下缺口。或者在反转录转座子的情况下，通过RNA中间体将它们复制到新的位置。还有其他课程，但这是特塞拉高管感兴趣的两个课程。这是因为你可以在这些序列之间添加一串新的代码--比如说一个健康的、非突变的致病基因版本--然后让MGE的机器来完成将治疗性DNA移入患者染色体的工作。

在过去的两年里，该公司的生物信息学家团队一直在挖掘公共数据库，这些数据库存储着科学家从世界各地收集的数十万种细菌的基因组序列。在这些大量的基因数据中，他们一直在寻找可能最适合进行这种治疗性DNA改变的MGES。

到目前为止，该公司的科学家已经确定了大约6000个反转录转座子(Tessera称之为RNA编写者)和2000个转座子(DNA编写者)。特塞拉的团队由35名科学家组成，他们一直在人体细胞中进行实验，以了解每个细胞的确切工作原理。有时，一个有前途的、自然产生的基因编写者会在特塞拉的实验室里得到进一步的调整，更准确地说，或者去到不同的地方。该公司还没有证明它的任何基因编写者都可以消除一种遗传性疾病。但在小鼠模型中，研究小组一直能够使用它们将大量拷贝的大型绿色荧光蛋白基因插入动物的基因组中，以证明它们可以可靠地放置设计者的DNA。

现在，几十年来，科学家们一直在人工让动物发光。Tessera的方法的不同之处在于，该公司的科学家只需注入少量RNA就能实现这一目标。这一小包RNA拥有所有必要的信息，可以招募必要的酶来制造一种新的DNA分子，这种DNA分子编码绿色荧光蛋白，然后将其插入小鼠的染色体中。

这是一件大事，因为基因医学中最大的两个障碍长期以来一直是如何将DNA改变工具传递到合适的细胞，并对它们进行足够的改变以使其发挥作用。传统的基因治疗依赖于将健康的基因输送到无法容纳大片段DNA的掏空病毒中。这些治疗只能进行一次，因为人们的身体会对病毒外壳产生免疫反应。使用Crispr的科学家也遇到了同样的问题。这就是为什么第一批成功的疾病是我

但是，仅仅通过直接注射RNA就能将新的DNA整合到活着的动物的基因组中，这在以前是从未有过的。鲁本斯说：“据我们所知，这是第一次有人证明可以用这么大的东西做到这一点--不仅是在遗传医学领域，在分子生物学领域也是第一次。”

只注射一段rna的能力，类似于领先的新冠肺炎疫苗制造商之一现代那所采取的方法，可以让研究人员更容易研究涉及添加大块修复性遗传密码的遗传条件。加州大学伯克利分校创新基因组研究所的基因编辑专家兼科学主任费奥多·乌尔诺夫(Fyodor Urnov)说：“这是一种非常有趣的方法，绝对值得追求。”(近几个月来，乌尔诺夫帮助将IGI转变为全职的新冠肺炎测试业务；他说，特塞拉的官员最近与他接洽，希望加入董事会，但他缺乏参与的带宽，尽管他很兴奋。)。

尽管如此，他说，现在判断基因编写最终是否会优于Crispr或其更精确的下一代表亲Prime编辑，或任何其他目前正在开发的新基因编辑技术，还为时过早。他说：“我从这一领域三十年的经验中学到的是，只有诊所才能告诉你，什么技术最终将是治疗某种疾病的最佳方式。”

对于特塞拉来说，任何这样的人体试验可能还需要至少一年的时间。该公司刚刚开始组建一支早期制造团队。到目前为止，它的官员一直对他们计划首先治疗哪些疾病守口如瓶，只说这些疾病很可能是罕见的遗传疾病。von Maltzahn说：“我们现在想把我们的注意力引导到我们能创造的尽可能多的变体和工程结构的烘焙上。”他说，该公司内部开发的RNA编写器走得最远。但他们的目标是在进入临床之前，研制出一套能够治疗多种人类疾病的分子机器。von Maltzahn说：“我们几乎可以肯定地认为，在未来几十年里，基因医学将成为最非凡的新医学类别之一。”

这一领域肯定在加速；基因疗法在第一次人体试验之前花了几十年的研究时间。克里斯普花了7年时间。对于基因写作，我们可能没有那么长的等待时间。

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