生物学家深入研究图灵图案

1952年，英国数学家艾伦·图灵(Alan Turing)因在密码破译和人工智能方面的研究而闻名，他被判从事同性恋行为，并被判处化学阉割。在这场个人戏剧中，他仍然抽出时间发表了一篇富有远见的论文，内容是自然界中定期重复的图案的数学，可以应用于老虎和斑马鱼上的条纹，豹子上的斑点，以及鳄鱼牙齿排成行的间距，等等。

现在，60多年后的今天，生物学家们正在发现图灵在他的论文中提出的模式机制的证据，这引发了人们对它们的兴趣的重新燃起，并有可能阐明诸如基因最终如何造手这样的发育问题。“这种结构就在那里，”伦敦国王学院的发育生物学家杰里米·格林(Jeremy Green)说。“我们只需要把化学放在数学上，就能得到生物学。”

对于导致他1952年论文的工作，图灵想要了解产生自然模式的潜在机制。他提出，斑点等图案的形成是两种化学物质相互作用的结果，这两种化学物质在整个系统中扩散得很像盒子里的气体原子，但有一个关键的不同之处。这些被图灵称为“形态成因”的化学物质不像气体一样均匀扩散，而是以不同的速度扩散。一个作为激活剂来表达独特的特征，比如老虎的条纹，而另一个则充当抑制器，周期性地发挥作用来关闭激活剂的表达。

为了解释图灵的想法，牛津大学数学生物学名誉教授、普林斯顿应用数学家詹姆斯·默里(James Murray)想象了一片点缀着蚱蜢的干草田野。默里说，如果草在几个随机的点上被点燃，并且没有水分来抑制火焰，大火将烧毁整个田野。然而，如果这种情况像图灵机制一样发展，那么来自入侵的火焰的热量将导致一些逃窜的蚱蜢出汗，使它们周围的草受潮，从而在原本被烧毁的田野上产生周期性的未烧焦的斑点。

这个想法很耐人寻味，但也是投机性的。图灵在他的论文发表两年后去世，这篇论文在相对默默无闻的情况下苦苦挣扎了几十年。“他实际上并没有把它应用到任何真正的生物学问题上，”默里说。“对于寻找分析问题的数学家来说，这主要是一件好事。”

尽管20世纪70年代出现了大量的理论工作和计算机建模，成功地利用图灵机制再现了斑点和条纹等图案，但分子生物学远未达到研究人员能够识别充当激活剂和抑制剂的特定分子的地步。

最新的研究表明，图灵型机制可能与小鼠毛囊和鸟类皮肤上的羽芽之间的间距、老鼠上颚上形成的脊状突起和老鼠爪子上的手指有关。

一些生物学家仍然怀疑图灵机制是否足以解释这些周期性模式，特别是因为还有其他可行的模型，包括伦敦大学学院(University College London)名誉发展生物学家刘易斯·沃尔伯特(Lewis Wolpert)提出的一个模型。在沃尔伯特的模型中，细胞根据每种形态成分的多少来解释它们在空间中的位置，从而产生条纹、斑点或数字。此外，沃尔伯特说，“还没有人确定在发育过程中对图灵机制起作用的分子。”

缺乏实验鉴定一直是图灵倡导者最严重的绊脚石，但这种情况已经开始改变。去年，格林和他的同事确定了两种化学物质，它们起到了激活剂和抑制剂的作用，导致在小鼠胚胎的口腔顶部发现了规则间隔的隆起。一种名为成纤维细胞生长因子(FGF)的蛋白质充当激活剂，一种名为Sonic Hedgehog(Shh)的基因变体充当抑制剂。当研究人员增加或减少这些化学物质的活性时，正如图灵方程所预测的那样，脊线的模式受到了影响。

生物学是杂乱无章和复杂的，有许多混杂的因素，这使得很难从实验上证明模式是由图灵机制产生的。因此格林和他的同伴移走了其中一个山脊，从而增加了山脊之间的间距。如果没有图灵机制，就会形成替代山脊。取而代之的是，研究人员看到额外的脊状突起以分叉的模式出现，以填补空间-这是图灵模型的一个标志。

图灵机制适用于任何数量的系统，几乎过于笼统。研究人员已经在生态系统中的物种分布中发现了类似图灵的特征，比如捕食者-猎物模型，在该模型中，猎物充当激活器，寻求繁殖和增加自己的数量，而捕食者则充当抑制剂，从而控制种群。在数学上，神经元也可以被描述为激活剂或抑制剂，鼓励或抑制大脑中其他附近神经元的放电。

格林说：“如果你有任何两个过程(作为活化剂和抑制剂)，你总是可以从中获得周期性的模式。”他指出，沙丘上形成的涟漪就是一个例子。“很明显，在那里没有扩散的形态因子在起作用。只是这些过程有一个性质，你可以用扩散函数来表示。“。

图灵在他的原始论文中也承认了这一点：“这个模型将是一种简化和理想化，因此是一种证伪，”他写道。这并不一定意味着模型是错误的，但从识别似乎遵循图灵机制的系统的行为转移到识别充当激活器和抑制器的特定物理过程是具有挑战性的。例如，对斑马鱼条纹的实验表明，斑马鱼条纹是由图灵机制产生的，但这种鱼没有分泌遍布整个系统的化学物质，而是有两种细胞，作为激活剂和抑制剂的作用相同。最有可能起激活/抑制作用的分子只能嵌入细胞膜，不能分泌。因此，要使这个机制工作，细胞之间必须相互接触。

诚然，图灵模型存在缺陷。仅靠图灵机制不能解释自然界模式中的比例。鸡蛋是一个很好的缩放例子，因为它们可以是大的，小的，或者介于两者之间的任何东西，但无论受精卵的大小如何，如果它孵化出来，产品将是一只完整的鸡-而不是缺少关键部分的鸡。“图灵没能回答的问题是：你是如何实现这一扩展过程的？”格林说。

答案可能在一篇关于小鼠胚胎脚趾形成的新论文中。根据西班牙坎塔布里亚大学和西班牙研究理事会的合著者玛丽亚·A·罗斯(Maria A.Ros)的说法，这项研究的目的是探索多指-额外手指的形成，例如一只手的第六个手指。

数字图案类似于条纹图案。但是，尽管手指呈条纹图案展开，指尖之间的距离-如果你愿意的话，波长-和指节之间的距离是不同的。图案按比例缩放。如果这些条纹是由图灵机制引起的，那么一定有其他因素在影响缩放。

有几个基因与多指有关，最著名的是一种叫做Gli3的基因，它受Shh的调控。早些时候的研究已经得出结论，小鼠胚胎中Gli3和Shh的缺失将导致一类名为Hox基因的基因增加，这类基因对身体结构的正常发育至关重要，包括手指和脚趾的数量。

老鼠在四个不同的簇中有39个HOX基因。ROS决定通过逐步敲除HOX变种来检验这一假设，即更多的HOX基因导致更多的数字。她预计，随着更多的HOX基因被移除，数字的数量将会减少。相反，发生了相反的情况：HOX基因被移除的越多，出现的额外数字就越多-在一个案例中多达15个。

多余的手指更细更近；它们分裂成一个分叉的图案-这与格林在实验中观察到的老鼠味觉上的脊线相同。当巴塞罗那基因组调控中心的系统生物学家、罗斯的合著者之一詹姆斯·夏普(James Sharpe)将关于数字粗细和间距的实验数据输入他的计算机模型时，他能够通过图灵机制重现这种效应。

事实证明，数字图案化有两个过程在起作用：产生条状图案的图灵机制和通过HOX基因控制比例的第二个调整机制。夏普更愿意将它们视为同一机制的不同方面。

也许最好将图灵的模型视为在一个更大的生物系统的背景下，与其他因素协同发挥特定的发展作用，而不是作为一个独立的机制。格林说：“图灵过程是理解多种形态生物质如何协同工作的一块拼图。”

我们已经知道，基因既与其他基因相互作用，也与无数环境因素相互作用来表达特征。默里说：“为了真正理解生物的发展，我们需要知道基因是如何影响产生观察到的模式的物理元素的，当然，实际的生物元素是什么，它们是如何相互作用的。”话又说回来，理论建模有它的位置。“如果我们只能用遗传学来理解发育，我们仍然不会知道如何造鸡。”