一种免疫蛋白可以预防严重的新冠肺炎-如果在正确的时间服用

当免疫系统对抗病毒时，时机是关键。而这句格言可能尤其适用于它对新冠肺炎这种极其严厉的形式的防御。

对导致这种疾病的SARS-CoV-2病毒的免疫反应的几项新研究表明，时机可能对一种名为干扰素的蛋白质至关重要，这种蛋白质正在作为潜在的治疗方法进行研究。这些免疫蛋白在疾病早期抑制病毒复制。然而，一些科学家认为，如果他们后来活跃起来，就会加剧迫使一些新冠肺炎患者接受生命支持的有害炎症。韩国高级科学技术研究所的免疫学家Eui-cheol Shin说，干扰素是一把“双刃剑”。

研究人员一直在研究这把剑的两个边缘。大约十年前，当Shin正在研究病毒性丙型肝炎时，干扰素被用作标准治疗。但对一些条件的检查表明，他们不应该被聘用。例如，巴黎的研究人员发现，过多的蛋白质会导致一种被称为儿童干扰素病的疾病。从某种意义上说，这两种对干扰素的看法都是正确的。而了解何时以及在多大程度上使用这些药物可能是治疗新冠肺炎的关键因素。

巴黎的研究人员分析了50名新冠肺炎严重程度不同的人和18名健康对照者的血液。他们确定重病患者的淋巴细胞(一种白细胞)总数较低。使用技术来分析广泛的基因活性和测量特定的蛋白质，两个趋势突出：与病情较轻的患者相比，重度新冠肺炎患者的炎症反应被夸大，同时干扰素明显减少。在严重的新冠肺炎患者中，干扰素缺乏在那些死亡的患者中比那些稳定的患者更严重，该团队在7月13日的“科学”杂志上报道。

“我们很惊讶，”本杰明·特里尔说，他是巴黎科钦医院的临床医生兼研究员，也是这项研究的联合高级作者。“这不是我们的假设。”西奈山伊坎医学院(Icahn School Of Medicine)的研究人员在5月28日出版的“细胞”(Cell)杂志上发表的一项分析发现了类似的双重特征：低干扰素水平和高炎症蛋白水平。

与此同时，在另一项新的研究中，Shin和他的同事们使用单细胞RNA测序来分析免疫细胞中的基因活性。他们分析了8名轻度或重度新冠肺炎患者、4名健康捐赠者和5名重度流感患者的血液样本-总共超过59,000个细胞。研究人员使用计算机算法来比较单个细胞的RNA，他们预计模式会根据细胞类型进行聚类。也就是说，他们预计T细胞，即协调免疫反应或杀死入侵病原体的淋巴细胞，无论是取自新冠肺炎还是流感患者，看起来都会很相似。但事实并非如此。取而代之的是按疾病分组的细胞图谱。例如，新冠肺炎患者的T细胞与流感患者的T细胞并不相似。相反，它们看起来更像新冠肺炎的B细胞，Shin说。

这一奇特的观察促使他的团队寻找可能作为影响各种免疫细胞的共同介质的分子。通过比较基因活性图谱，研究人员首先注意到流感-冠状病毒二分法：流感细胞在干扰素调控的基因中表现出更高的活性，而在新冠肺炎中，由所谓的肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β(IL-1β)驱动的炎症基因占主导地位。然后，他们比较了重度和轻度新冠肺炎样本，并将重点放在一种名为单核细胞的特定免疫细胞池上。在重症新冠肺炎患者中，除了肿瘤坏死因子/白细胞介素-1β炎症基因外，这些第一防御细胞在干扰素刺激基因上的活性增加。但是温和的新冠肺炎单核细胞只有肿瘤坏死因子/白细胞介素-1的β签名，申和他的同事在7月10日的“科学免疫学”杂志上报道。

乍一看，最近的法国和韩国论文似乎得出了相互矛盾的结论-在Terrier和他的同事的分析中，病情严重的新冠肺炎患者的干扰素反应较弱，而在Shin和他的同事的研究中，干扰素的活性更高。差异可能归结为技术和时机的不同。法国研究人员分析了含有免疫细胞混合物的样本中的RNA，而韩国团队对单个细胞中的RNA进行了测序，并观察到单核细胞中干扰素的差异。但Shin表示，由于单核细胞仅占总白细胞的十分之一，而白细胞不到十分之一，这一人群中增加的信号可能会被法国团队批量样本中的其他细胞所掩盖。

然而，这枚硬币还有另一面。多个免疫细胞产生干扰素，并可能受到蛋白质的影响。然而，韩国团队的单细胞图谱只观察了干扰素对单核细胞的影响。“一个小细胞群的变化对整个系统有什么影响？解释起来真的很复杂，“特瑞尔说。

“干扰素的反应有点棘手，”田纳西大学健康科学中心的病毒免疫学家鲁德拉古达·查纳帕纳瓦尔(Rudradouda Channappanavar)说，他没有参与这项新的研究。这种反应通过抑制病毒复制来保护身体免受感染。“毫无疑问，身体需要它，”他说。“但是病毒是聪明的。它们有几种蛋白质可以拮抗和抑制早期的干扰素反应。“。慕尼黑的研究人员7月17日在“科学”杂志上报道，SARS-CoV-2自身的防御者之一，一种名为Nsp1的病毒蛋白，可以阻止宿主细胞产生包括干扰素在内的免疫分子。

在与爱荷华大学的Stanley Perlman的早期研究中，Channappanavar分析了导致严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒的小鼠模型。这些研究表明，“如果干扰素反应在病毒复制高峰之前就开始了，我们就会有保护性免疫力，”他说。然而，如果病毒挫败了这种抗病毒防御，延迟的干扰素反应就会变得病理性--召唤过多的单核细胞，这些单核细胞会分泌炎症分子，造成组织损伤。Channappanavar说：“干扰素与病毒复制的相对时机是关键。”

在治疗方面，研究结果表明干扰素在感染的初始阶段起着重要作用。“如果你及早给予干扰素，你真的可以增强抗病毒反应。这是你收获最多的地方，“Miriam Merad说，他是西奈山伊坎医学院精密免疫研究所的负责人，没有参与这项新的研究。她说，如果一个患有新冠肺炎的人已经发展到患有慢性炎症，“你进去给他干扰素，只会让事情变得更糟。”在中国的一项开放标签预印本研究中，干扰素滴鼻剂预防了治疗过感染者的高危医务人员的疾病。来自在英国住院的新冠肺炎患者的早期未发表的数据表明，干扰素直接吸入肺部，缩短了住院时间，增加了康复的几率。伊朗的一项随机试验正在测试这种蛋白质是否可以增强中到重度新冠肺炎患者的基础治疗方案。

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