维生素D在预防冠状病毒2019年感染和死亡中的作用

世卫组织宣布SARS-CoV-2为全球大流行。本研究的目的是提出一个假设，即不同国家的维生素D平均水平与新冠肺炎的病例数和死亡率之间存在潜在的关联。获得了20个欧洲国家维生素D的平均水平和新冠肺炎的发病率和死亡率。各国维生素D平均水平(平均56 mmol/L，stdev10.61)与新冠肺炎病例/10万例(平均295.95例，stdev 298.7)和死亡率/10万例(平均5.96例，stdev 15.13)呈负相关。在老龄化人口中，维生素D水平严重偏低，特别是在西班牙、意大利和瑞士。这也是相对于新冠肺炎来说，这个人口中最弱势的一个群体。建议对不同病情严重程度的新冠肺炎患者进行维生素D水平的专项研究。

世卫组织宣布由SARS-CoV-2病毒引起的新冠肺炎为全球大流行。人们对潜在的保护因素知之甚少。在新冠肺炎的案例中，我们应该描述抗感染药物中可能预防感染的保护因素，以及一旦产生感染就改善结果的因素。

先前的观察性研究报告了低血清25-羟基维生素D浓度与急性呼吸道感染易感性之间的独立关联[1]。Martineau等人对25项随机对照研究进行了系统回顾和荟萃分析。已经描述了维生素D总体上可以预防急性呼吸道感染[2]。在对文献的回顾中，关于维生素D在预防流感病毒感染中的可能作用，Gruber-Bzura注意到这些数据引起了争议和怀疑[3]。

骨化三醇(1，25-二羟基维生素D3)对ACE2/Ang(1-7)/MASR轴有明显影响，使ACE2表达增强[4]。ACE-2是介导SARS-CoV-2感染的宿主细胞受体。从这一点开始，这可能意味着感染的风险更高。然而，到目前为止还没有证明这一点，之前的研究确定了更高水平的ACE2与更好的冠状病毒疾病健康结局之间的联系。在肺中，ACE2被证明对急性肺损伤有保护作用[5]。

这项研究的主要目的是评估各国维生素D的平均水平与新冠肺炎造成的死亡之间是否存在关联。第二个目的是确定各国的平均维生素D水平与新冠肺炎的病例数量之间是否存在联系。

为了检验这一假设并限制混淆偏差(纬度等)，我们只关注欧洲国家。我们在文献中搜索了每个国家的维生素D平均水平[3]。我们检索了每个国家的新冠肺炎/10万人口病例数和该疾病造成的死亡率/10万人口(4月8日，19.00gmt)(表1)[4]。使用皮尔逊相关系数计算器进行统计分析。

我们观察到平均维生素D水平(平均56.79nmol/L，stdev10.61)与各国新冠肺炎/10万人口病例数[平均1393.4，stdev 1129.984，r(20) = −=0.4435； = 值0.050]呈负相关，平均维生素D水平与新冠肺炎/10万人口死亡人数呈负相关(图1)[平均数80.42stdev 94.61，r(20)值 = −=0.4378；P值 = )(表1)。

我们发现欧洲不同国家的平均维生素D水平与新冠肺炎病例/百万和新冠肺炎死亡率之间存在潜在的粗略联系。

欧洲钙化组织协会工作组将严重维生素D缺乏定义为血清25(OH)D水平低于30nmol/L[6]。

Seneca的研究显示，在老年人中，西班牙的平均血清维生素D水平为26nmol/L，意大利为28nmol/L，北欧国家为45nmol/L[6]。在瑞士，疗养院的平均维生素D水平为23nmol/L，在意大利，76%的70岁以上女性被发现循环水平低于30nmol/L[6]。这些国家是新冠肺炎病例最多的国家，老年人群是SARS-CoV2发病和死亡风险最高的人群。Isaia等人。据报道，在冬末，76%的70岁以上的意大利女性的25(OH)D循环水平低于12 ng/mL(30nmol/L)[7]。

维生素D缺乏是全世界所有年龄段的主要公共卫生问题[8，9]，但由于阳光暴露和皮肤合成减少，维生素D状况随着年龄的增长而恶化，超过70岁[10]。住院人群很差，75%的人严重缺乏维生素D(血清25(OH)D <； 25nmol/L)[6]。

南欧国家的维生素D水平较低，因为暴露在较少的阳光下(在强烈的阳光下更喜欢阴凉)[10]，而且由于皮肤色素沉着减少了维生素D的合成[11]。由于食用鳕鱼肝油和维生素D补充剂以及强化牛奶和奶制品，欧洲北部的平均水平较好(芬兰)[6]。

本研究中观察到的粗略联系可能是由于维生素D在预防新冠肺炎感染中的作用，或者更可能是由于维生素D具有潜在的保护作用，使其免受感染的更多负面后果。

关于维生素D对感染SARS-Cov2病毒的保护作用，我们可以先看看对其他呼吸道感染的影响。

Martineau等人。在荟萃分析中得出结论，补充维生素D是安全的，对急性呼吸道感染具有保护作用。他们描述说，严重缺乏维生素D的患者获益最多[2]。

新冠肺炎的病理涉及到SARS-CoV2病毒与人体免疫系统之间复杂的相互作用。骨化三醇(1，25-二羟基维生素D3)对ACE2/Ang(1-7)/MASR轴有明显影响，使ACE2表达增强[4]。ACE2是介导SARS-CoV-2感染的宿主细胞受体。从这个角度来看，感染的风险可能会更高，这一点可能是显而易见的。然而，维生素D在免疫系统中有多种作用，可以调节身体对感染的反应。Abu-Amer等人。据介绍，维生素D缺乏会损害巨噬细胞成熟、产生巨噬细胞特异性表面抗原、产生溶酶体酶酸性磷酸酶和分泌H2O2的能力，而H2O2是其抗菌功能不可或缺的功能[12]。这可能在一定程度上解释了为什么马蒂诺等人。观察到维生素D对维生素缺乏症有保护作用[5]。在先天免疫反应中至关重要的是Toll样受体，它识别与病原体相关的分子，当被激活时释放细胞因子，并诱导活性氧物种和抗菌肽、抗菌素和防御素。几种Toll样受体影响维生素D受体诱导或受其影响[3]。

新冠肺炎的致病原因，除了病毒的毒力外，是由促炎细胞因子的释放引起的。维生素D已被发现可以调节巨噬细胞的反应，防止它们释放过多的炎性细胞因子和趋化因子[13]。Ciu等人。发现骨化三醇(1，25-二羟基维生素D3)对ACE2/Ang(1-7)/MASR轴有明显影响，ACE2、MASR和Ang(1-7)代表达增强[4]。

甄氏等人。研究表明，给予重组人ACE2蛋白可以减轻H5N1流感感染引起的肺损伤[14]。

Kuka等人。已经发现，更高水平的ACE2与冠状病毒病的更好结局相关，并且已经表明，在肺部，ACE2对急性肺损伤具有保护作用[5]。

谢等人。在一项啮齿动物模型研究中，研究了ACE2在肺部的表达以及年龄和性别对其表达的影响。作者描述了ACE2在青壮年组和中年组之间的下降相对较小(分别为男性的25%和女性的18%)，但与年轻组相比，老年雌性大鼠的ACE2含量下降了67%，老年雄性大鼠的ACE2含量下降了78%[15]。血管紧张素转换酶2随年龄和性别的下降似乎与新冠肺炎死亡率的增加以及男性人群中较高的死亡率平行。

我们承认这种横断面分析有局限性。每个国家/地区的病例数量受到检测次数的影响，也受到每个国家为防止感染传播而采取的不同措施的影响，人口中感染患者数量的不同也意味着人口暴露在不同的水平。死亡率可能是人口中病例数量的一个更好的标志，尽管即使是这样，也会受到疾病方法或管理的差异的影响。然而，本研究的目的是提出一个假设，并利用稳健的研究设计进行调查。

综上所述，我们发现维生素D水平与新冠肺炎病例的数量，特别是这种感染引起的死亡率之间存在着显著的粗略关系。对于新冠肺炎来说，人口中最脆弱的群体--老龄人口，也是维生素D水平最低的人群。

维生素D已经被证明可以预防急性呼吸道感染，而且被证明是安全的。建议对不同病情严重程度的新冠肺炎患者进行维生素D水平的专项研究。

1.Cannell JJ，Vieth R，Umhau JC等人(2006)流行性流感和维生素D。流行病学感染356：1129-1140。Https://doi.org/10.1017/S0950268806007175

2.Martineau Adrian R，Jolliffe David A，Richard HL等人(2017)维生素D补充剂预防急性呼吸道感染：对个别参与者数据的系统回顾和荟萃分析。BMJ 356：i6583。

3.Gruber-Bzura BM(2018)维生素D与流感--预防还是治疗？摩尔科学19：2419。Https://doi.org/10.3390/ijms19082419。

4.崔昌，徐平，李刚等(2019)维生素D受体激活对自发性高血压大鼠和血管紧张素Ⅱ暴露的小胶质细胞极化和氧化应激的调节：肾素-血管紧张素系统的作用。氧化还原生物量26：101295。Https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101295。

5.Kuka K，Imai Y，Penninger JM(2006)血管紧张素转换酶2在肺部疾病中的作用。Curr Opin Pharmacol 6：271-276。

6.Lips P，Cashman K，Lamberg-Allardt C等人(2019年)欧洲和中东国家维生素D的现状和预防维生素D缺乏症的策略：欧洲钙化组织协会的立场声明。EUJ内分泌180：23-54。

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10.Adami S，Bertoldo F，Braga V等人(2009)健康绝经前妇女的25-羟基维生素D水平：与骨转换标志物和骨密度的关系。骨头45：423-426。Https://doi.org/10.1016/j.bone.2009.05.012。

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皮特·克里斯蒂安·伊利、西米娜·斯特凡内斯库和李·史密斯宣布他们没有利益冲突。