免疫学是直觉走向死亡的地方

编者按：“大西洋月刊”正在向所有读者提供有关冠状病毒的重要报道。在这里找到收藏品。

普林斯顿大学的杰西卡·梅特卡夫最近跟我讲了一个关于免疫学的笑话。一名免疫学家和一名心脏病专家被绑架。绑架者威胁要枪杀其中一人，但承诺放过任何对人类做出更大贡献的人。心脏病专家说，“嗯，我已经确定了拯救数百万人生命的药物。”令人印象深刻的是，绑架者求助于免疫学家。“你做了什么？”他们会问。免疫学家说，“事情是这样的，免疫系统是非常复杂的…。”心脏病专家说，“现在就杀了我吧。”

问题是，免疫系统非常复杂。可以说，这是大脑之外人体最复杂的部分，它是一个荒谬而错综复杂的细胞和分子网络，保护我们免受危险的病毒和其他微生物的伤害。这些组件相互召唤、放大、激怒、平静和转变：想象一下一千台Rube Goldberg机器，其中一些正在积极地将东西砸成碎片。现在想象一下，它们的组件被贴上了看起来像是一串高度安全的密码的标签：CD8+，IL-1β，IFN-γ。免疫学甚至把不是免疫学家的生物学教授搞糊涂了--因此梅特卡夫开了个玩笑。

即使是豁免权这个词也会造成混乱。当免疫学家使用它时，他们只是意味着免疫系统已经对病原体做出了反应-例如，通过产生抗体或聚集防御细胞。当其他人使用这个术语时，他们的意思是(并希望)他们受到保护，不受感染-他们是免疫的。但是，令人恼火的是，免疫反应并不一定能提供这种口语意义上的免疫力。这完全取决于这些抗体和细胞的有效性、数量和持久性。

因此，豁免权通常是一个程度问题，而不是绝对的。这也是新冠肺炎大流行的许多最大问题的核心。为什么有些人病得很厉害，而另一些人没有呢？受感染的人还会再次感染同样的病毒吗？在接下来的几个月和几年里，大流行将如何发展？接种疫苗会奏效吗？

要回答这些问题，我们必须首先了解免疫系统对SARS-CoV-2冠状病毒的反应。这很不幸，因为你知道，免疫系统非常复杂。

三个阶段中的第一个阶段涉及检测威胁、寻求帮助和发起反击。一旦病毒漂移到你的气道，并渗透到你呼吸道的细胞中，它就开始了。

当细胞感应到病原体共有的分子和人类不常见的分子时，它们就会产生称为细胞因子的蛋白质。有些起到了警报器的作用，召唤并激活了一队不同的白细胞，这些白细胞随着入侵的病毒进城吞噬和消化它们，用破坏性的化学物质轰炸它们，并释放更多的细胞因子。有些还直接阻止病毒复制(并被愉快地称为干扰素)。这些侵略性行为会导致炎症。发红、发热、肿胀、酸痛--这些都是免疫系统正常工作的迹象。

这最初的一系列事件是所谓的先天免疫系统的一部分。它是快速的，在病毒进入后的几分钟内就会发生。它很古老，使用了大多数动物共享的组件。它很普通，每个人的行为方式都差不多。它的范围很广，猛烈抨击任何看起来既非人类又危险的东西，而不太关心哪种特定的病原体正在酝酿之中。与生俱来的免疫系统在精确度上的不足，它在速度上弥补了这一不足。它的工作是尽快关闭感染。如果做不到这一点，它就为免疫反应的第二阶段赢得了时间：引入专家。

在你气道里的所有战斗中，信使细胞抓住病毒的小片段，并将它们带到淋巴结，高度专门化的白细胞-T细胞-在那里等待。T细胞是选择性和预编程的防御者。每种病原体的构造都略有不同，而且都是现成的，只会攻击可能存在的无数病原体中的一小部分。对于任何一种新病毒，理论上你可能在某个地方有一个T细胞可以对抗它。你的身体只需要找到并动员那个细胞。把淋巴结想象成满是灰白头发的T细胞雇佣兵的栅栏，每个雇佣兵只有一种他们准备战斗的目标。信使小组冲了进来，拿着一张颗粒状的照片，依次给每个雇佣兵看，问道：这是你的人吗？当找到匹配物时，相关的Merc武装起来，克隆成一个完整的营，然后行进到航空公司。

一些T细胞是杀手，可以炸毁病毒藏身的受感染的呼吸道细胞。其他人则是帮助者，它们促进了免疫系统的其余部分。在它们的受益者中，这些辅助T细胞激活了产生抗体的B细胞，抗体是一种小分子，可以通过黏附在宿主上的结构来中和病毒。粗略地说-这一点稍后会很重要-抗体会清除漂浮在我们细胞外的病毒，而T细胞则会杀死那些已经在细胞内工作的病毒。T细胞进行破坏，抗体进行清除。

T细胞和抗体都是适应性免疫系统的一部分。这一分支比先天分支更精确，但速度要慢得多：找到并激活合适的细胞可能需要几天时间。它也是持久的：与免疫系统的先天分支不同，适应性免疫系统拥有记忆。

病毒清除后，大多数动员起来的T细胞和B细胞力量会停止工作并死亡。但有一小部分人仍然是随从-2020年新冠肺炎战争的老兵，躲在你的器官里，巡逻你的血液。这是免疫反应的第三个也是最后一个阶段：让一些专家随时待命。如果同样的病毒再次攻击，这些“记忆细胞”可以立即开始行动，启动免疫系统的适应性分支，而不会像往常那样延迟数天。正如我们俗语所说，记忆是免疫力的基础--对之前困扰我们的任何东西的持久防御。

根据关于免疫系统的一般知识以及它如何对其他呼吸道病毒做出反应，这种说法是新的冠状病毒进入人体时应该发生的事情。但是实际发生了什么呢？Well…。叹息…。问题是，免疫系统非常复杂。

拉荷亚免疫研究所的Shane Crotty说，一般说来，免疫系统对SARS-CoV-2的反应是“如果你告诉我有一种新的呼吸道感染，我会预料到的”。先天免疫系统首先启动，适应性免疫系统紧随其后。在几项研究中，大多数被感染的人产生了合理水平的冠状病毒特异性T细胞和抗体。来自芝加哥大学的流行病学家Sarah Cobey说：“底线是没有什么大的意外。”

尽管如此，“任何能让人生病的病毒都必须至少有一个逃避免疫系统的好把戏，”克罗蒂说。这种新的冠状病毒似乎依赖于早期的隐形，不知何故推迟了先天免疫系统的启动，并抑制了干扰素的产生-这些分子最初会阻止病毒的复制。耶鲁大学的免疫学家岩崎明子说：“我相信这种[延迟]确实是决定好与坏结果的关键。”它创造了一个短暂的时间窗口，在这段时间内，病毒可以在警钟开始响起之前在不被注意的情况下复制。这些延迟层层递增：如果天生的分支调动缓慢，适应性分支也会滞后。[阅读：冠状病毒永远不会消失]

许多感染者在经历了几周的严重症状后仍在清除病毒。但是其他人没有。也许他们最初吸入了大量的病毒。也许他们的先天免疫系统已经因为年老或慢性病而被削弱了。在某些情况下，适应性免疫系统也表现不佳：T细胞被动员，但它们的水平在病毒被征服之前就下降了，“几乎导致了免疫抑制状态，”岩崎说。这种双重故障可能会使病毒更深地迁移到人体内，朝着肺部的脆弱细胞，以及包括肾脏、血管、胃肠和神经系统在内的其他器官迁移。免疫系统不能限制它，但不会停止尝试。这也是一个问题。

免疫反应天生就是暴力的。细胞就会被摧毁。有害化学物质被释放出来。理想情况下，这种暴力是有针对性和有节制的；正如梅特卡夫所说，“免疫系统的一半被设计来关闭另一半。”但如果任由感染肆无忌惮，免疫系统可能也会做同样的事情，在其长期而混乱的控制病毒的尝试中造成大量附带损害。

这显然是新冠肺炎严重情况下的情况。“如果你不能足够快地清除病毒，你很容易受到病毒和免疫系统的损害，”哥伦比亚大学的微生物学家唐娜·法伯(Donna Farber)说。重症监护病房中的许多人似乎屈服于自己免疫细胞的破坏，即使他们最终击败了病毒。其他人在出院后很长一段时间内都患有持续性的肺病和心脏病。这种免疫过度反应也会发生在极端的流感病例中，但对新冠肺炎造成的伤害更大。

还有一个更大的转折。正常情况下，免疫系统在与三大类病原体作战时，会动员不同的细胞和分子：入侵细胞的病毒和微生物，停留在细胞外的细菌和真菌，以及寄生虫。只有这些程序中的第一个应该在病毒感染期间激活。但岩崎的研究小组最近发现，在严重的新冠肺炎病例中，这三种基因都处于激活状态。“这似乎完全是随机的，”她说。在最糟糕的情况下，“免疫系统似乎对它应该产生的东西感到困惑。”

目前还没有人知道为什么会发生这种情况，而且只发生在某些人身上。大流行已经过去了八个月，新冠肺炎的各种经历仍然是一个令人烦恼的谜团。例如，仍然不清楚为什么这么多“长途运输者”忍受了几个月的衰弱症状。他们中的许多人从来没有住院过，所以在现有的测量抗体和T细胞反应的研究中没有表现出来。西奈山的大卫·普特里诺(David Putrino)告诉我，他调查了700名长途运输者，三分之一的人抗体检测呈阴性，尽管他们的症状与新冠肺炎的症状一致。目前还不清楚他们的免疫系统在面对冠状病毒时是否有什么不同。

我们应该预料到会出现这样的谜团。免疫系统对病毒的反应是一个生物学问题，但我们实际看到的反应范围也受到政治的影响。糟糕的决定意味着更多的病例，这意味着可能的免疫反应种类更广，这意味着罕见事件的患病率更高。换句话说，流行病越严重，它就会变得越奇怪。

一些模式提供了更容易的可能解释。西奈山伊坎医学院的弗洛里安·克拉默说：“孩子们有非常容易触发的先天免疫系统，这可能解释了为什么他们很少受到严重感染。”老年人就没那么幸运了。他们也有较小的站立T细胞池可供提取，就好像前面比喻中充斥着雇佣兵的栅栏只是稀疏的包装。“适应性反应需要更长的时间才能调动起来，”法伯说。

也有初步迹象表明，一些人可能对新的冠状病毒具有一定程度的预先存在的免疫力。总部设在美国、德国、荷兰和新加坡的四个独立的科学家小组现在发现，在从未接触过SARS-CoV-2的人中，仍有20%到50%的人有相当数量的T细胞可以识别它。这些“交叉反应”细胞很可能是当它们的主人被其他相关冠状病毒感染时出现的，包括导致三分之一普通感冒的四种轻度冠状病毒，以及许多感染其他动物的冠状病毒。

但法伯警告说，拥有这些具有交叉反应的T细胞“绝对不能告诉你任何关于保护的事情。”直觉上认为它们会起到保护作用，但免疫学是直觉走向死亡的地方。T细胞可能什么都不做。它们极有可能使人们患上更严重的疾病。如果不招募大量志愿者，检查他们的T细胞水平，并对他们进行长期跟踪，看看谁被感染了，以及感染的程度有多严重，我们就无法确定。

即使交叉反应细胞是有益的，记住T细胞是通过炸毁受感染的细胞来起作用的。因此，它们不太可能从一开始就阻止人们感染，但可能会降低这些感染的严重程度。这是否有助于解释为什么抛开政治不谈，一些国家与新冠肺炎相处得比其他国家更容易？这能解释为什么有些人只会出现轻微的症状吗？克罗蒂说：“你可能很快就会对这些推测疯狂。”克罗蒂是鉴定这些交叉反应细胞的一项研究的负责人之一。“很多人抓住这一点，说它可以解释一切。是的，有可能！或者它什么也解释不了。这真的是一个令人沮丧的情况。“。

“我希望不是，”他补充说，“但免疫系统真的很复杂。”

最紧迫的谜团之一是你被感染后会发生什么，以及你是否会再次感染。至关重要的是，研究人员仍然不知道残留的抗体、T细胞和记忆细胞对新冠肺炎有多大的保护作用，甚至不知道如何衡量这一点。

今年7月，一组英国研究人员发布的一项研究显示，许多新冠肺炎患者在几个月后失去了大量的冠状病毒中和抗体。6月份发表的一项更早的中国研究发现了类似的结果。这两起事件都引发了一连串令人担忧的头条新闻，人们担心人们可能会重复感染，甚至担心疫苗-其中许多是通过准备好中和抗体来发挥作用-不会提供长期保护。但与我交谈的许多免疫学家并不太担心，因为--这一次令人欣慰的是--免疫系统真的很复杂。

首先，预计会出现下降。在感染期间，两组不同的B细胞会产生抗体。第一组是快速而短暂的，在死亡之前迅速释放出巨大的抗体海啸。第二组速度较慢，但持续时间较长，会产生更温和的抗体肿胀，持续冲洗全身。从第一组到第二组的转变意味着抗体水平通常会在感染过程中下降。“这没什么可怕的，”克拉默说。

斯坦福大学的王泰亚(Taia Wang)就没那么乐观了。她告诉我，几项研究，包括即将进行的研究，一直表明许多人似乎在几个月后就失去了他们的中和抗体。“如果你在六个月前让我猜，我会认为它们会持续更长时间，”她说。“耐用性不是我们想要的。”

但是“你没有可测量的抗体并不意味着你不能免疫，”岩崎说。即使抗体被清除，T细胞也可以继续提供适应性免疫。如果记忆B细胞持续存在，即使目前的库存很低，它们也可以迅速补充抗体水平。而且，最重要的是，我们仍然不知道需要多少中和抗体才能对抗新冠肺炎。

王对此表示同意：“人们普遍认为抗体数量才是最重要的，但实际情况要复杂得多。”她说。“抗体的质量同样重要。”质量可能取决于抗体粘附在病毒的哪一部分，或者它们粘附得有多好。事实上，许多从新冠肺炎康复的人总体上中和抗体水平较低，但其中一些人中和得很好。王补充说：“数量更容易测量。”“有更多的方法来描述质量，我们不知道哪些是相关的。”(对于T细胞来说，这个问题更严重，因为它比抗体更难分离和分析。)。

这些不确定性加强了大规模、仔细的疫苗试验的必要性：目前很难知道早期试验中有希望的迹象是否真的会在实践中带来实质性的保护。(研发和部署疫苗是另一篇文章的主题，我的同事萨拉·张(Sarah Zhang)写道。)。科学家们正试图通过研究一大群自然感染或参与疫苗试验的人，来研究如何测量新冠肺炎的免疫力。研究人员将随着时间的推移反复测量和分析志愿者的抗体和T细胞，注意他们中是否有任何人再次感染。克雷默预计，结果将需要几个月的时间，或者可能要到今年年底。“没有办法加快这一进程，”他说。因为…。嗯，你知道的。

与此同时，坊间报道描述了所谓的再感染-显然是第二次感染新冠肺炎的人，在经过几个月的健康状况好转后，他们的冠状病毒检测再次呈阳性。这类案件令人担忧，但很难解释。病毒RNA-诊断测试检测到的遗传物质-可以停留很长时间，人们在清除了真正的病毒后，可以在几个月内检测呈阳性。如果像这样的人感染了流感并去看医生，他们可能会再次接受冠状病毒检测，结果呈阳性，并被错误地视为再感染病例。岩崎说，“除非你对病毒的基因进行两次测序，否则很难证明再次感染。”“没有人有那个数据，期待是不合理的.”

有些疾病-水痘、麻疹-免疫力可以持续一生，但对其他许多疾病最终会消失。随着疫情的持续，我们应该预计至少会有几次击败新冠肺炎的人必须再次击败它的情况。到目前为止，再感染仍然是零星轶事的主题，这一事实表明“它的发生率非常低，如果真的发生的话，”科比说。但请记住：规模更大的大流行才是更怪异的大流行。当有近500万确诊病例时，只有0.1%的时间发生的事情仍然会影响到5000人。

如果和新冠肺炎再来一场比赛，结果又很难预测。对于一些疾病，如登革热，对一种感染的抗体反应可能会违反直觉地使下一次感染变得更加严重。Krammer说，到目前为止，没有证据表明SARS-CoV-2会发生这种情况，他预计任何再次感染都会比第一次温和。这是因为冠状病毒比流感有更长的潜伏期-感染和症状之间的窗口更宽-比方说，流感。可以想象，这可以为记忆细胞提供更多的时间来动员抗体和T细胞的新力量。“即使将来会有一些免疫力的丧失，也不是说我们必须再次经历这场大流行，”科比说。

决定我们与病毒的未来的是保护性免疫能持续多久。对于像MERS和最初的SARS这样的严重冠状病毒，它至少会持续几年。对于引起普通感冒的较温和的冠状病毒，它会在一年内消失。有理由猜测，对SARS-CoV-2的免疫期在这些极端范围内，而且它会有很大的不同，就像这种病毒的其他一切一样。“每个人都想知道，”来自新加坡杜克国家大学的尼娜·勒伯特(Nina Le Bert)说。“我们没有答案。”

大多数人仍然没有第一次感染，更不用说第二次了。Cobey说，围绕我们大流行未来的直接不确定性“不是源于免疫反应”，而是来自“制定的政策，以及人们是否会。

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