化学家高效合成天然抗癌化合物Cepafungin I

斯克里普斯研究化学家汉斯·雷纳塔(Hans Renata)博士和亚历山大·阿迪贝金(Alexander Adibekian)博士(目前都在美国佛罗里达州)已经发现了一种有效地创造一种名为cepafungin I的宝贵天然化合物的合成版本的方法，这种化合物已显示出作为抗癌剂的前景。

通过这一点，他们能够理解细菌分泌如何能够阻止一种被称为蛋白酶体的分子机械-这是许多现有的癌症药物用来摧毁肿瘤细胞的一种策略。他们发现cepafungin I不是与蛋白酶体上的一个位置而是两个位置结合，产生了一个强有力的结果。他们的报告发表在“细胞化学生物学”杂志上。

雷纳塔说：“因为cepafungin I能够以两种方式与蛋白酶体结合，所以可以放大它的作用。”我们发现，这种化合物引起了许多与FDA批准的化疗药物bortezomib类似的下游生物学反应，同时还具有某些特性，可能会为患者带来更少的不必要的副作用。“。

Cepafungin I最初引起研究人员的兴趣，是因为它作为一种抗真菌物质有用，后来又作为一种有前途的抗癌剂。它通过作用于蛋白酶体杀死细胞，蛋白酶体负责清除细胞产生的“垃圾”。当蛋白酶体的功能受阻时，细胞就会被废物淹没而死亡。

但是事实证明，制造足够的化合物来研究其活性或使其最终用于药物是具有挑战性的，这主要是由于其复杂的分子结构。在化学领域，科学家寻求在尽可能少的步骤中创建所需的结构，从而节省成本和时间。但对于复杂的化合物，这并不是一件容易的事情。

斯克里普斯研究小组能够克服这些挑战，仅用9个步骤就合成了这种化合物。作为对比，1992年通过21步合成了一种相关的化合物，称为胶质生长素A，这在当时被认为是一个里程碑式的事件。

研究小组通过使用某些酶来加速这一过程，这种酶能够构建化合物的关键构件之一，一种氨基酸。然后，他们开发了其他创造性的化学方法来简化分子其他部分的结构，包括后来被发现有助于化合物有效活性的分支脂质部分。

“与使用经典的化学方法相比，我们的方法省去了合成最终化合物的许多步骤，”斯克里普斯研究中心的研究生、该研究的作者之一亚历山大·阿马图尼(Alexander Amatuni)说。

在创造了这种化合物后，化学家们发现，除了特别选择性地针对蛋白酶体上的两个位点外，它还没有与细胞中的其他蛋白质表现出任何不希望看到的交叉反应，这一特征可能会使它成为更好的候选药物。

三种蛋白酶体抑制剂-bortezomib，carfilzomib和ixazomib-已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤。“但这些药物有一些潜在的严重副作用，随着时间的推移，癌细胞可能会对它们产生抗药性，”合著者、斯克里普斯研究中心的化学副教授阿迪贝基安(Adibekian)说。“需要替代的、更特异的蛋白酶体抑制剂。”

研究生安东·舒斯特(Anton Shuster)也是这项新研究的作者之一，他指出，该团队的发现是由具有不同专业知识的实验室密切合作实现的。

“通过结合两个互补的技术平台-来自雷纳塔实验室的化学酶合成和来自阿迪别克实验室的化学蛋白质组学-我们能够成功，”舒斯特说。有机会与具有不同研究背景的科学家一起工作使在斯克里普斯研究公司工作特别令人兴奋。“。

展望未来，科学家们计划继续对具有替代结构特征的类似分子进行结构指导设计，以寻找具有优异抗癌活性的有用化合物。

Amatuni说，他们开发的方法将使他们能够相对容易地改变结构的各个部分，从而允许进一步研究生物活性。“斯克里普斯研究中心对翻译研究的重视使这一发现成为可能，”Adibekian说。“我们对进一步开发这种分子感到兴奋。”

全面研究：“简明化学酶法全合成与鉴定头孢芬净I的细胞靶标”，细胞化学生物学。