丙戊酸钠重新开启绝对音高的关键期学习(2013)

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绝对音高，即在没有参考点的情况下识别或产生声音音高的能力，有一个关键期，也就是说，它只能在生命的早期获得。然而，研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)使成年小鼠能够建立感知偏好，而这些偏好在年轻后是不可能获得的。在人类中，我们发现服用丙戊酸钠(一种HDAC抑制剂)的成年男性比服用安慰剂的成年男性学习识别音调要好得多-证据表明，VPA促进了成人大脑中关键时期的学习。重要的是，这一结果不是由于认知功能的普遍变化，而是对与关键期相关的感觉任务的特定影响。

绝对音高(AP)，即在没有任何参照点的情况下识别或产生音乐声音的音高的能力，长期以来一直吸引着音乐家、音乐学者、心理学家和神经学家(Stumpf，1883年；Mull，1925年；Takeuchi和Hulse，；Zatorre，；Levitin和Rogers，)。拥有AP的个人(约占总人口的0.01%)能够非常准确地识别声音的音高类别，即西方音乐系统的12个音符之一，例如C、D、G#(根据任务的不同在70-99%之间变化，而非AP个人的音高等级为10-40%，如竹内和Hulse)。他们的误差通常不超过目标声音的半音，而非AP个人的误差为3个或更多个半音。AP的拥有者也会犯八度错误，即他们识别音高等级，但不能正确识别音高，将C4(中C)标记为C5，比C5高一个八度。因此，音高等级和音高识别被认为是分开的过程，只有前者构成了AP(Takeuchi and Hulse；Levitin and Rogers)的关键测试，AP拥有者可以毫不费力地自动执行。他们的反应时间比非拥有者(宫崎骏)更快，至少在正确回答的时候是这样，这表明前者可以直接访问记忆中的音调名称，而后者可能依赖于相对音调来计算音调类别。鉴于AP拥有者对音调类别的高度精确和自动识别，已经提出，除了感知机制之外，AP还涉及长期记忆中音调类别的(口头)标签的关联(Zatorre，；Levitin和Rogers，)。

这些联系的中心作用得到了功能成像研究的进一步支持，这些研究显示左侧后背外侧额叶皮质和颞平面参与了学习条件性联系(Zatorre等人，；Ohnishi等人，；Bermudez和Zatorre，；Wilson等人，)。此外，AP持有者的颞平面较大(Zatorre等人，)，左右不对称涉及较小的右颞平面，AP持有者的向左不对称增加(Keenan等人，)，并在颞叶皮质显示高度连通性(Loui等人，)，便于音调标签映射。

重要的是，收购AP有一个关键期(Levitin和Zatorre，2003；Russo等人，2003)。关键时期是一个固定的时间窗口，通常在生物体寿命的早期，在此期间，经历对大脑功能和行为的发展有持久的影响。临界期现象和神经可塑性的原理在行为/经验(Kleim和Jones，)和分子/细胞水平(Hensch，)都得到了越来越好的理解。具体地说，健康大脑中行为诱导的可塑性，通常在相关关键期结束后，可以导致超过正常或平均表现水平的改善。然而，对于许多任务，这需要有针对性的培训-简单的常规使用通常是不够的。已知影响这类定向训练效率的因素包括重复次数、训练强度以及所训练的刺激或任务的相关性或显著性。重要的是，这种训练诱导的学习对受过训练的任务和潜在的大脑网络是非常特定的，尽管有时可能会将一些转移到其他相关的知识或技能领域。在细胞水平上，当成熟过程和经验事件汇聚在一起导致神经生理和分子变化，从而抑制或消除进一步变化的可能性时，关键期就会关闭(Hensch，

使用单个音调与一系列音调进行训练也是高度相关的，因为这两种训练方法可能利用不同的潜在音调感知能力，或者可能代表不同复杂程度的任务。在我们目前的理解中，仅识别一个用作内部参考的音调类别(有时称为准AP或单音AP)与真正的AP有质的不同，由此个人能够在没有内部或外部参考的情况下自动识别大量音调类别。虽然正确识别率通常相似，但这两种能力可以根据反应时间来区分，因为AP拥有者的反应时间比绝对调音处理者(Miyazaki，；Levitin和Rogers，)更快(Miyazaki，；Levitin and Rogers，)。然而，需要注意的是，根据一些作者(例如，Cuddy)，单音方法也可能最终导致真正的AP。

训练的时间长短和强度也会影响成绩(布雷迪)。对于音调间隔较大的音调，可以观察到快速改善，而对于距离较近的音调(Hartman，)，则需要更长的训练时间(Hartman，)。不足为奇的是，后者通常比前者更难学习和辨别，音乐天真的参与者无法实现小于约5个半音的辨别误差，音高类别相隔较小(wedell，1934)。此外，当逐渐教授音调系列时，有时会观察到干扰效果，包括引入新的音调，这些新音调落在已经训练的音调之间，降低音调距离，并扰乱音阶的主观组织。

为了评估服用VPA是否能为成年人重新打开关键期学习的机会，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究，其中24名年轻成年男性以两个治疗臂的交叉设计接受安慰剂或VPA治疗。参与者接受了15天的治疗，在此期间，他们每天服用胶囊(VPA或安慰剂)。在治疗的第二周，参与者观察了培训视频，这些视频教参与者将西方12音音乐系统中的6个音高课程(例如，C、D、E、F#/GB、G#/Ab、A#/BB)与6个专有名称(例如，Sarah、David、Francine、Jimmy、Karen、Leo)联系起来。我们选择使用适当的名称而不是实际的音符名称，以使任务对经过和没有任何音乐培训的参与者同样具有新颖性和易用性，并将注意力从任务的音乐理论方面转移出来。我们承认，这可能会干扰受过足够音乐训练的参与者对实际音符名称的现有知识，但鉴于我们的研究中很少有这样的参与者，我们认为使用专有名称的好处超过了这种干扰的潜在负面影响。在第15天，参与者接受了AP的治疗后评估，在这项评估中，他们听到了18个合成的钢琴音调，并必须识别与每个音调的音高类别相关的正确名称。在第一次治疗臂之后，经过了2到4周的冲洗期。最初的24名参与者中有18人随后进入第二治疗组，这与第一组类似，不同的是在第一组中没有接受药物(VPA或安慰剂)的治疗。

考虑到成年后提高AP表现的困难，我们假设在我们的任务中，与安慰剂组相比，VPA在音调类别识别方面的微小优势也暗示着可塑性的重新开始，因为音乐天真的参与者在几个音调类别上接受了相对较短的时间段的培训，在这些条件下，现有的研究没有显示AP有任何改善。强有力的假设是，设计的两个手臂的VPA状况可能会有所改善。然而，由于在第二个治疗臂中引入了新的训练，第一个手臂中的成功学习可能会延续到第二个手臂中，并干扰第二个手臂中的学习。因此，效果更可能只出现在第一个手臂上。因此，这项研究的目的是作为一个概念验证证明，通过使用一种药物来消除对神经可塑性的表观遗传刹车，关键时期样的AP学习至少可以部分恢复。

参与这项研究的24名参与者是健康的、右撇子、只会说一种语言、会说英语的成年男性(中位数年龄=23岁，范围=18-27岁)。软件故障损坏了第一个治疗臂中一名参与者的数据，留下了11名服用VPA的参与者和12名服用安慰剂的参与者。参与者根据不列颠哥伦比亚大学临床伦理审查委员会和加拿大卫生部批准的方案给予知情的书面同意。这项研究的排除标准包括服用任何

**第二语言的熟练程度基于0到5分的自我评分，5分代表非常熟练。

*这些统计数据是基于14名参与者，他们至少有过一些音乐实践经验。

我们要求参与者在研究过程中保持正常的含咖啡因饮料的消费模式。在参与者参与结束时，我们会按每小时10元的薪酬支付他们在这项研究上所投入的时间。完成研究的参与者的最高薪酬为270美元。

在24名参与者中，有18人完成了第二次治疗。只完成第一次治疗的6名参与者要么不得不离开研究，要么由于以下原因不得不中途被移除：日程安排冲突；旅行；担心第二次治疗期间的副作用可能会影响工作面试的表现；在第二次治疗期间，由于无关的事故而遭受脑震荡；在洗涤期间失去联系，但没有任何解释。没有参与者报告因为治疗的任何实际副作用而离开研究。

培训视频教导参与者将西方12音音乐系统中的6个音高类别(例如，C、D、E、F#/GB、G#/Ab、A#/BB)与6个专有名称(例如，Sarah、David、Francine、Jimmy、Karen、Leo)相关联。每个音高类别使用合成的钢琴音调以三个连续的八度呈现。在训练期间，当受试者听到相应音调类别的示例时，屏幕上会出现一个名字。第二个治疗臂的训练涉及六个音高课程和六个专有名称，这些都没有在研究的第一个臂中使用。因此，对于总共两个治疗臂，我们使用了西方音乐系统的所有12个音高类别，并在Deutsch等人的研究()的基础上，以三个连续的八度呈现它们。

培训视频包括三个块。每个区块都为参与者提供了将六个名称与相应的音高类别相关联的机会。在第一个块中，受试者看到屏幕上六个名字中的一个，并连续听到与该名字相对应的音调类别的三个示例。这些例子是连续三个八度的同一音高等级的钢琴音调，从最低的八度到最高的依次出现。第二块与第一块相同，只是八度的顺序被打乱了，因此与名字对应的钢琴音调不一定从最低到最高出现。在第三组中，刺激以半随机顺序出现，一次一个，并与相应的名字配对。半随机化是独一无二的，并且遵循与任务中相同的规则(见下文)。训练时间的长短是基于先前在健康参与者中使用VPA的研究中使用的VPA方案的持续时间(Bell等人，，)。具体地说，参与者接受了7天的训练(从14天方案的第8天到第14天)，也就是说，一旦达到VPA的全部剂量，就开始训练。

在测试期间，对于每个主题，六个专有名称以相同的顺序出现在屏幕的水平行中(图​(图1A))。(1A)。参与者在总共18次试验的每个试验中以半随机的顺序听到一个合成钢琴音调，唯一的限制是连续的音调之间的间隔大于一个八度。音调持续时间为500毫秒，并交错了3750毫秒的静音，与训练期间使用的刺激相同。在每个音调之后的3750ms周期内，PAR。

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