线粒体可能是焦虑和心理健康的关键

卡门·桑迪(Carmen Sandi)回忆起她一开始面临的怀疑。她是洛桑瑞士联邦理工学院(Swiss Federal Institute Of Technology)的行为神经学家，她一直有一种预感，即关键神经回路中发生的某种东西可以解释焦虑行为，除了脑细胞和它们之间的突触联系之外的东西。她在2013年开始的实验显示，参与焦虑相关行为的神经元出现了异常：它们的线粒体，也就是通常被描述为细胞发电厂的细胞器，工作不好-它们产生的能量水平低得令人奇怪。

这些结果表明，线粒体可能与动物的压力相关症状有关。但这一观点与当时许多神经科学家对大脑的“以突触为中心”的观点背道而驰。她的同事们发现很难相信桑迪的证据，即在焦虑的个体中-至少在老鼠中-关键神经元内的线粒体可能是重要的。

桑迪说：“每当我展示数据时，他们都会告诉我，‘这非常有趣，但你搞错了。’”

然而，在过去十年左右的时间里，越来越多的科学家加入了她的行列，想知道线粒体是否不仅对我们的身体健康至关重要，而且对我们的精神健康尤其重要。特别是，他们探索了线粒体是否会影响我们对压力以及焦虑和抑郁等情况的反应。

尽管到目前为止的大部分证据都是初步的，但它指出了实质性的联系。线粒体似乎是应激反应存在的中心，既是应激反应的中介者，也是应激反应所能造成的损害的靶子。对于参与这项工作的一些研究人员来说，压力反应甚至看起来像是全身线粒体与神经过程相互作用的一种协调行动。

“我认为线粒体被低估了，”纽约哥伦比亚大学欧文医学中心的马丁·皮卡德(Martin Picard)说，他的实验室帮助开创了这项研究。“它们是细胞的首席执行细胞器。”现在，科学家们可以探索细胞器的重要性对未来治疗的影响。

线粒体是复杂(真核)细胞内的微小结构，它们制造三磷酸腺苷(ATP)，这是大多数新陈代谢过程的化学燃料。加拿大维多利亚大学负责研究的副校长丽莎·卡林丘克(Lisa Kalynchuk)说：“ATP是一种能量，在某种程度上可以让活细胞在活着的时候做他们所做的事情。”这些细胞器是古老的入侵者-大约20亿年前整合到宿主细胞中的共生细菌的残留物，专门用于能源生产。线粒体仍然携带少量的DNA，尽管只有37个基因，它们的遗传物质比任何活着的细菌都要少。

线粒体和疾病之间的关系在1975年开始变得明显起来，当时在耶鲁大学的道格拉斯·华莱士(Douglas Wallace)和他的同事们描述了线粒体DNA和遗传疾病之间的联系。在20世纪90年代，研究人员将线粒体DNA突变的影响与其他各种情况联系起来。每5000人中就有一人患有某种遗传性线粒体疾病，后果可能包括糖尿病、视力和听力问题、学习困难和其他障碍。然而，直到过去十年左右，科学家们才认真探索线粒体对精神健康和福祉的影响，特别是当涉及到压力、焦虑和抑郁时。

桑迪的研究源于一种直觉，即线粒体可能会改变选定的大脑通路的操作。尽管大脑只占我们体重的2%，但我们的大脑消耗了我们身体吸收的20%的氧气。她假设，关键神经回路中细胞能量产生的不足可能解释了焦虑倾向人群总体上缺乏动力和自尊的原因。

当桑迪让老鼠进行竞争以建立社会等级时，她发现焦虑程度较低的动物更有可能获得主导地位。进一步的研究表明，这些不那么焦虑的动物在伏隔核有更大的线粒体功能，伏隔核是大脑中对动机行为和努力产生至关重要的一部分。

许多实验室的其他研究发现了压力和线粒体之间的进一步联系。2018年，皮卡德和今年早些时候去世的压力研究先驱布鲁斯·麦克尤恩(Bruce McEwen)发表了一项对23项关于线粒体和焦虑的研究进行的荟萃分析：其中19项证明了“心理压力对线粒体的重大不利影响”，甚至其他四项研究也指出，线粒体的大小或功能在应对压力时发生了变化。

柏林自然历史博物馆的Anke Hoffmann和慕尼黑Max Planck精神病学研究所的Dietmar Spengler在2018年发表的一篇综述文章中总结了线粒体可以调节大脑对早期生活压力的结构和功能反应的证据，并作为“编程过程中的亚细胞底物”。线粒体功能和心理健康之间联系的实验证据仍然是试探性的，具有重要的局限性，但它足够强大，足以说服科学家进行更深入的研究。

关于线粒体在压力下会发生什么的细节，还有一个仍在调查中的谜团。皮卡德最好的猜测是，当压力的触发器促使肾上腺细胞释放荷尔蒙皮质醇时，它就开始了。在这些细胞中，线粒体通过将胆固醇转化为皮质醇来合成荷尔蒙(在另一个细胞器--内质网的帮助下)。然后皮质醇在血液中遍及全身。专门的细胞受体将皮质醇携带到细胞的细胞核中，在那里它激活了大约1000个基因，帮助细胞为“战斗或逃跑”的反应做准备。但受体也会将一些传入的皮质醇输送到线粒体，在那里它与线粒体DNA相互作用，使能量产生更有效率。

实际上，肾上腺中的线粒体产生压力荷尔蒙，然后它传播到全身的其他线粒体，带来综合的压力反应。皮卡德说：“它在器官之间创造了一种美丽的线粒体串扰，这还没有得到太多的讨论或开发。”

当线粒体对这些信号做出调整时，它们可能会改变形状，从豆状变成细长的意大利面状结构，分裂或相互融合。破坏这些融合和分裂过程可能会导致细胞损伤甚至死亡。皮卡德将这种破坏比作社会孤立--当线粒体不能相互交谈时，它们的表现会更糟。

要确定压力如何影响脑细胞中的线粒体，通常需要牺牲动物--这显然不可能发生在人类身上。尽管如此，为数不多的几项研究已经找到了在人身上探索这一问题的方法，并发现了其中存在联系的迹象。

一项是2019年发表在精神神经内分泌学上的一项研究，由皮卡德实验室的博士后研究员卡罗琳·特朗普(Caroline Trumpff)领导。她和她的合作者匹兹堡大学的安娜·马斯兰(Anna Marsland)和布雷特·考夫曼(Brett Kaufman)研究了一小部分健康的中年人，发现急性心理压力与漂浮在细胞外的线粒体DNA短片段的快速激增之间存在关联。这类线粒体DNA片段通常在与损伤或疾病相关的破坏性事件中释放。这种影响在男性身上比在女性身上更明显。

确定这种与压力相关的线粒体损伤是如何发生的，这是一项正在进行的工作。桑迪说，一个可能的解释是，线粒体在应对压力时的过度活动使它们产生了更多被称为活性氧的分子，这对细胞可能是有毒的。

科学家们似乎也同意ATP参与其中。皮卡德说：“身体必须对外部世界敏感，然后在内部做出反应的能力，都是由能量驱动的。”研究表明，过度紧张的动物可能会表现出ATP产生的抑制，这可能会损害许多过程，特别是细胞分裂。这与海马体特别相关，海马体是一个对记忆编码、学习、情绪和处理压力至关重要的大脑结构。它是大脑的少数几个部分之一，即使在成年哺乳动物中，也有一些证据表明可能会一直产生新的神经元。

尽管线粒体在人体中无处不在，但正如德国海因里希大学(Heinrich Heine University)的卡门·梅纳乔(Carmen Menacho)和亚历山德罗·普里吉奥内(Alessandro Prigione)在6月份发表在《国际生物化学与细胞生物学杂志》(International Journal Of BioChemical And Cell Biology)上的一篇评论中所讨论的那样，线粒体在组织内，甚至在单个细胞内的结构和功能多样性，提供了在特定的大脑路径上感受线粒体损伤的不同方式。研究人员发现，线粒体通常锚定在神经元内的关键位置，如突触附近，显然是为了帮助它们发挥功能。线粒体效应也可能通过大脑的非神经性胶质细胞发挥作用，例如用髓鞘包裹神经元的少突胶质细胞和支持神经元健康的星形胶质细胞。神经元有时会通过将受损的线粒体传递给星形胶质细胞来清除受损的线粒体，而星形胶质细胞则会将健康的线粒体发送给它们。如果压力扰乱了伏隔核等大脑区域的这些过程中的任何一个，它可能会对焦虑症产生影响。

Kalynchuk指出，精神病学领域需要新的治疗药物，针对线粒体的干预可能会帮助易受压力、抑郁和焦虑影响的人。她的实验室正在研究一种名为reelin的大型细胞外蛋白的潜在抗抑郁作用，这种蛋白为细胞迁移提供了一个支架，并促进了细胞间的交流。压力会降低实验动物体内的卷轴蛋白水平，而这种下降似乎源于线粒体的反应。在2020年1月公布的早期结果中，reelin在雄性老鼠身上进行了测试，看起来很有希望；Kalynchuk的研究小组预计很快就会报告雌性老鼠是否有不同的反应。

桑迪的实验室在2017年显示，抗焦虑药物地西泮增加了大鼠的线粒体功能。她和她的同事去年1月还证明了一种线粒体增强型补充剂(乙酰-L-肉碱)保护了易受人类抑郁症相关行为影响的小鼠。她目前正在与制药公司合作，对将提高线粒体产量的疗法进行进一步的临床前研究，她正在收集与线粒体功能相关的代谢物的信息。

皮卡德对开发针对线粒体的药物疗法的潜力持更加怀疑的态度。作为另一种选择，他建议基于线粒体功能的行为干预，如运动，可能是可行的方法。他说，锻炼可能是“你能为你的线粒体做的最好的事情。”

压力是一种太复杂的现象，不能简化为单一的原因或简单的途径。杜克大学分子生理学研究所的Matthew Hirschey怀疑皮质醇是线粒体和压力之间关系的主要驱动力，与新陈代谢有关，但也强调这些机制并不是全部。赫希在一封电子邮件中写道：“线粒体显然对正常的神经功能非常重要-神经元是非常活跃的细胞，需要大量的能量产生才能产生动作电位，因此需要线粒体来完成这一任务。”“但外界心理压力是否以及如何影响神经元线粒体功能尚不清楚。”

对他来说，更重要的是要看到线粒体在焦虑和压力生理学这个更大的谜团中的作用。但这是一件激励了越来越多的研究人员的事情，他们将在未来几年里对此深思熟虑。