维生素D，第1部分：回归基础

维生素D是一件大事。最近的研究表明，维生素D水平低的患者比维生素D含量高的患者更有可能死于新冠肺炎，(1)在美国，维生素缺乏与十大死亡原因中的七个有关。(2)仅这些事实就足以促使许多人开始补充维生素。我的病人经常问我的一个问题是：我应该服用多少维生素D？这是一个简单的问题，但有很多假设。在你为你和你的家人订购维生素D之前，让我们回顾一下数据。

首先，为什么我对维生素D感兴趣：我是一名甲状旁腺外科医生，我密切跟踪我的病人体内的维生素。作为背景，甲状旁腺是颈部调节血钙水平的微小内分泌器官。它们部分是通过激活维生素D来做到这一点的，维生素D有助于肠道吸收钙。如果没有维生素D，即使你在服用钙补充剂，你也很难获得足够的钙。你的骨骼需要钙，所以严重缺乏维生素D会导致儿童骨骼畸形(佝偻病)和成人骨质丢失(骨软化症)。

正常的儿童股骨与佝偻病儿童的股骨相比。佝偻病是由骨骼生长过程中严重的维生素D缺乏引起的。这种情况现在在美国非常罕见，因为几乎所有的牛奶都添加了维生素D。*。

甲状旁腺激素、钙和维生素D之间的关系是复杂而有趣的(至少对甲状旁腺外科医生来说是如此)，但维生素似乎不仅仅影响钙。我们仍在弄清楚它的全部功能，但我们有一些关于它的作用的间接证据。维生素D水平低与多种疾病有关，包括癌症、高血压、糖尿病、肥胖、心力衰竭、中风、痴呆症、自身免疫性疾病和呼吸道感染(包括新冠肺炎)。简单地搜索PubMed上的医学文献，就会得到一页又一页关于维生素D缺乏危害的文章。

大多数研究都遵循这种模式：对两组人进行评估。一组人患有某种疾病(例如糖尿病)。另一组没有这种病。两组都测量了维生素D水平。维生素D缺乏症在患病人群中更为常见。

采用这种研究方法，维生素D缺乏与许多疾病相关。但是相关性并不等于因果关系。两件事是相关的这一事实并不意味着一件事导致了另一件事。关于维生素和糖尿病，可能是糖尿病导致低维生素D，也可能是其他健康状况导致低维生素D和糖尿病。例如，肥胖是糖尿病的已知风险因素，而肥胖的人也往往维生素D水平较低，这主要是由于大量脂肪组织中的脂溶性维生素被稀释。维生素D和糖尿病之间的密切联系可能仅仅是因为它们都与肥胖有共同的联系。

这里还有另一个例子：早期对呼吸道感染和维生素D的兴趣源于对住院儿童的研究。与其他原因住院的儿童相比，因呼吸道感染住院的幼儿佝偻病的发病率要高得多。(3)佝偻病当然是由维生素D缺乏引起的。如果维生素D缺乏也会导致免疫功能障碍，我们可能会想出一个解释，为什么这些孩子维生素D含量低会使他们更容易受到感染。但还有其他解释。与非缺乏维生素的儿童相比，严重缺乏维生素的儿童总体健康状况可能较差。此外，佝偻病还会导致肋骨畸形，众所周知，肋骨畸形会使咳嗽和深呼吸变得更加困难，从而增加呼吸道感染的风险。维生素D本身并不是解释这些儿童感染的必要条件。

大多数研究人员理解相关性不等于因果关系。这方面的经典例子涉及冰激凌和暴力犯罪之间的关联。随着冰淇淋消费的增加，暴力犯罪率也随之上升。这种联系很强烈，但也令人费解，直到你记住，在温暖的月份卖出更多的冰淇淋，这也是暴力犯罪率上升的时候。冰激凌与犯罪没有因果关系。

但将相关性和因果等同起来的诱惑很大。许多显示与维生素D相关的文章将添加一个未经测试但完全可信的生理学解释，说明维生素水平过低可能导致这种疾病。有了坚实的相关性和合理的因果关系论据，他们可能会认为因果关系的证据是强有力的，这是有道理的。一旦你实现了这一飞跃，你几乎就有义务向任何受你感兴趣的疾病影响或担心的人推荐维生素D补充剂。

假设维生素D与各种疾病之间的关联是准确的，那么补充维生素D的论据就取决于生理机制的可信性。与缺乏症相关的许多情况涉及不同的器官和身体系统。要了解一种维生素是如何参与这么多的，以及我们是否可以通过维生素D的缺乏来解释疾病状态，在分子水平上了解维生素D的基本功能是有帮助的。

维生素D是一种与维生素D受体结合的荷尔蒙，维生素D受体是一种由全身细胞制造的蛋白质。维生素的作用就像一把钥匙，而受体则是一把锁。钥匙和锁单独使用是没有意义的，但是组合在一起很有用。维生素D和它的受体在结合之前是不活跃的，然后它们与DNA相互作用，在细胞内产生一定的作用。根据我们已经知道的，很容易理解为什么肠、甲状旁腺和骨骼会产生维生素D受体-这些器官都参与调节钙水平，我们知道维生素D调节钙代谢。但这些并不是唯一有受体的器官。我们随处可见这些受体，在肾、肺、胰腺、子宫和参与免疫功能的血细胞中，仅举几例。

我们的身体喜欢节约资源，所以如果一个器官或细胞使用能量和资源来制造这些受体，我们可以假设它们也在使用它们。这是第一个确凿的证据表明维生素D参与了多个器官的许多过程。下一个目标是找出器官是如何利用维生素D的。有多种方法可以做到这一点。一种聪明的方法涉及到使用被称为“基因敲除小鼠”的突变小鼠，这些小鼠已经被基因改造以使特定基因失活。在这种情况下，维生素D受体的基因被灭活，从而产生维生素D受体缺失的小鼠。对这些动物的研究提供了有关维生素D的重要线索，因为没有锁或受体，钥匙就没用了。正如预期的那样，这些基因敲除的小鼠在钙吸收方面存在问题，最显著的影响是骨骼生长受阻。(6)给小鼠大量的钙可以缓解这种情况，这是有道理的，因为如果没有维生素D，钙可能会被吸收，但更难被吸收。

基因敲除小鼠是指通过基因改造使特定基因失活的小鼠。VDR缺失的小鼠是不产生维生素D受体的基因敲除小鼠。

但是我们已经知道维生素D和钙了。那其他的影响呢？VDR缺失的小鼠应该有助于解释维生素D的其他作用，我们确实看到了一些有启发性的变化：这些突变小鼠的平均血压比正常小鼠更高，心脏上缺乏特异性受体的小鼠心脏功能下降。突变小鼠的某些免疫细胞似乎也受到了损害。

遵循这几个步骤，我们可以提出一个合理的解释，说明维生素D是如何帮助免疫系统的，因此缺乏维生素D会导致免疫功能受损，从而增加感染的易感性。听起来很合理。但我们有几个假设：1.我们假设维生素D缺乏类似于受体完全缺失。这是值得怀疑的，因为即使是严重缺乏维生素D的人仍然有一定数量的维生素D。我们还假设受体在老鼠身上的作用与在人类身上完全相同。老鼠和人类在进化树上的距离相对较近(比方说，与香菇相比)，所以这可能是真的，但也可能不是。

也许我们需要回到人类身上。有趣的是，在人类中有一种非常罕见的情况，其特征是由于基因突变而导致维生素D受体无效，类似于VDR缺失的小鼠。(7)像小鼠一样，如果不治疗，这些人将出现严重的骨骼异常生长。从逻辑上考虑，并利用我们对老鼠受体的了解，我们可能会认为这些不能有效处理维生素D的人会有免疫功能障碍，也许还有心脏问题。到目前为止，我们还没有看到这一点。他们似乎没有增加患癌症、呼吸道感染、糖尿病或任何其他与维生素D缺乏有关的疾病的风险。然而，这种遗传缺陷是极其罕见的，而且我们还没有完全恢复正常。

研究活体中的维生素D受体并不是评估维生素D作用的唯一途径。我们也可以在实验室利用试管或培养皿中的活细胞来研究维生素D。我们关于维生素D和免疫力之间联系的大部分证据都来自于这些体外研究。维生素D受体在许多类型的免疫细胞中都很常见，维生素D暴露会导致这些细胞内一系列有充分记录的变化。(8)这些研究为维生素D在免疫中的作用提供了最好的证据，这可以解释它在自身免疫性疾病和感染中的作用。

体外研究必然是人为的和人工的，这对于分离和量化一种刺激的效果是很好的，但这并不总是适用于活体细胞。在活的有机体内，细胞并不局限于一次只能与一个分子相互作用。有许多相互作用同时进行，冲淡或隐藏维生素D的效果。这些其他相互作用可能会潜在地抑制或增强维生素的效果，但量化起来会困难得多。尽管如此，对维生素D和各种细胞培养的体外研究提供了强有力的证据，证明维生素D至少能够诱导某些细胞的活动发生重大变化。

不幸的是，对于维生素D缺乏如何导致与之相关的一系列疾病，我们没有一个完全统一的解释。我们知道两者之间存在相关性，我们可以证明维生素D分子对多种细胞和器官都有影响。但这显然不像维生素D在钙代谢和骨骼健康中的作用那么直接。

当然，这个故事还有更多的内容，这将在第二部分继续。最终，我们将达到推荐的剂量。

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