马赛克HIV疫苗在后期试验中

科学家们已经尝试了35年多的时间来开发艾滋病疫苗，但到目前为止，在人体试验中只取得了4项进展。在这些方法中，只有一种方法-2006年在泰国进行的RV144试验中测试的双重疫苗方法-甚至显示了部分疗效。

艾滋病疫苗开发的挑战是众所周知的，主要包括病毒逃避人体免疫防御的能力。HIV快速变异的能力导致了大量的病毒株，单疫苗甚至双疫苗都还不能中和这些毒株。

正是出于这个原因，在2003年AIDVAX试验、2007年STEP试验和2013年HVTN505试验广为人知的失败之后，新的疫苗模型-被称为基于马赛克的方案-重新点燃了研究人员的希望。

这种新的预防性疫苗方法不同于以前的模型，因为它不限于仅限于主要的病毒株。

取而代之的是，马赛克疫苗将不同的HIV病毒片段结合起来，以引发更广泛的免疫反应。

由Janssen制药公司开发的领先候选药物结合了三种免疫刺激蛋白(称为马赛克抗原)，这些蛋白是由许多不同HIV毒株的基因创造出来的。这些抗原被安置在一种被称为26型腺病毒(AD26)的无效感冒病毒中，并通过肌肉注射传递。

早期试验的积极结果导致35年来只有第五次第二阶段疗效试验的快车道获得批准。这种马赛克AD26疫苗将在南非、马拉维、莫桑比克、赞比亚和津巴布韦的2600名年龄在18至35岁之间的未感染女性身上进行测试，也就是所谓的HVTN705或imbokodo试验(祖鲁语单词，意思是“磨刀石”，在一首反种族隔离抵抗歌曲中广为使用)。

人们希望马赛克候选疫苗将在RV144试验31%的疗效基础上有所提高，该试验的结果被认为不足以进行大规模的艾滋病毒预防。

围绕马赛克AD26疫苗的兴奋在很大程度上是由2018年发表在“柳叶刀”上的研究引发的，该研究评估了疫苗对人类和猕猴的效果。

这项名为Approach试验的I/II期人体研究涉及来自东非、南非、泰国和美国12家诊所的393名年龄在18岁至50岁之间的未感染成年人。每个参与者都被随机选择接受七种疫苗组合中的一种或一种安慰剂。

在研究前一个月进行第一次注射，然后在12、24和48周再次注射。在某些情况下，还加入了一种额外的疫苗，包括一种在设计上类似于RV144候选疫苗的名为gp140的疫苗。

该方法的调查人员报告说，96周后，马赛克疫苗不仅耐受性良好，而且无论使用哪种疫苗组合，都会引发抗HIV免疫反应。在那些同时给予AD26和gp140疫苗的人中，反应最强烈。

更有希望的是在平行的猿类研究中看到的结果。为此，72只恒河猴被注射了马赛克AD26疫苗，并在6个不同的场合暴露在SIV(猿猴版本的HIV)中。尽管存在高风险暴露，67%的接种疫苗的猴子仍能保持无SIV。

方法研究成功后，HTVN705/Imbokodo试验将同时使用马赛克AD26和gp140疫苗。每个参与者将总共接种六次疫苗，在注册时接种第一剂，然后在第三个月再接种一剂，在第六个月和第十二个月接种两次。

每名妇女将接受24至36个月的常规监测，检查治疗副作用或艾滋病毒血清转换(感染)。预计要到2021年才会有结果。

根据我们所知，双重疫苗不太可能起到完全保护作用。考虑到艾滋病病毒的巨大多样性，一些变异株很可能会逃脱中和，并在人体细胞和组织中建立避风港，即所谓的储藏库。

研究人员希望的是，马赛克抗原将教导免疫系统识别和阻止一些更强的病毒株，即使它们发生了变异。如果试验被证明是适度成功的-预防艾滋病毒超过50%-对新感染率的影响可能是巨大的。

2017年，每年约有180万人感染艾滋病毒，每天约有5万人新感染。3670万人患有这种疾病，其中2100万人接受了抗逆转录病毒治疗。

随着对全球艾滋病毒的货币贡献不断减少，一些人认为疫苗-即使是适度有效的疫苗-是最终结束这一大流行的唯一现实希望。正是在这种背景下，HTVN705/Imbokodo试验被认为是至关重要的。

虽然媒体的大部分注意力都集中在Imokodo的审判上，但还有其他同样重要的调查正在进行中。一些专注于预防性疫苗的开发，而另一些则旨在治疗，这意味着它们能够帮助控制艾滋病毒，理想情况下，不需要药物。

除了Imbokodo研究外，两种预防性疫苗概念的人体试验正在进行中：

抗体介导的预防(AMP)是一种科学家旨在识别和复制自然产生的免疫细胞子集，称为广谱中和抗体(BNAbs)的一种方法，这些细胞能够杀死广泛的HIV亚型。

这些研究中最先进的涉及VRC01抗体，众所周知，在试管研究中，这种抗体可以杀死90%以上的HIV毒株。虽然对VRC01抗体被动免疫的早期研究表现不佳-只提供了短期的感染控制-但其他潜在更强大的bNAbs正在探索中，包括N6抗体，它无法中和96%的所有变体。

另一项关于使用VRC01抗体作为艾滋病毒预防手段的研究，被称为艾滋病毒暴露前预防(PrEP)，目前正在三大洲的10个国家进行。

这项被称为AMP研究的调查将涉及两项独立的IIb阶段研究-一项涉及巴西、秘鲁和美国的同性恋、双性恋和变性人男性，另一项涉及撒哈拉以南非洲的女性。预计结果将在2020年公布。

尽管RV144试验存在缺陷，但它揭示了当前疫苗模型开发的一些关键机制。这项研究涉及两种疫苗：

加在一起，双重疫苗提供了第一个证据，证明对未感染的人有显著的保护作用。可悲的是，RV144和随后的RV305试验证明，这种效果是短暂的，从12个月的60%下降到42个月的31%。

如上所述，来自ALVAC疫苗的特异性免疫反应被证明是如此令人信服，以至于一项名为HVTN702或Uhambo(Zulu for"；Journey&34；)的新研究目前正在南非进行。

这项研究的目的是测试ALVAC疫苗与gp120疫苗增强剂联合使用时在预防HIV方面的效果。自2016年11月开始的IIb/III阶段试验包括5400名未感染的男性和女性。ALVAC将在最初的肌肉注射中交付，然后在12个月后进行增强剂注射。预计结果将在2020年公布。

除了预防之外，科学家们还在继续探索HIV的功能性治疗和绝育治疗。

功能性治疗：一种治疗方法，或者可能是多种治疗方法的组合，用来控制而不是根除病毒。

消毒治愈一种完全释放并杀死所有病毒颗粒的策略，这一策略通常被称为“踢杀”。

使用药物、疫苗或免疫治疗剂来控制或杀死完全暴露的病毒。

虽然我们在确定需要哪些工具来实现治疗方面取得了进展，但这些工具本身在研究方面还存在不足。例如，用于治疗癌症的HDAC抑制剂已被证明在将艾滋病病毒从其储存库中踢出时有效，但到目前为止，只能实现部分清除。

为了使药物有效，剂量需要增加到毒性水平。但是，即使到那时，也不能保证所有的粒子都会释放出来。

同样，我们还需要数年时间才能开发出能够完全中和所有形式的艾滋病毒的药物、疫苗或免疫治疗剂(或药物组合)。

然而，较新的创新候选药物目前正在研究中，包括ABX464(在早期人体试验中实现了25%至50%的艾滋病毒宿主清除)和HIV conserv疫苗(一种免疫刺激药物，提供了艾滋病毒功能控制的证据)。