长寿常见问题解答：长寿研究初学者指南

嗨!。我叫劳拉·戴明，经营着长寿基金。我花了很多时间思考怎样才能延长人类的健康寿命。这是我为初学者提供的关于该领域的概述。请随时向我发送关于以下内容的任何问题(只需包括姓名和从属关系)。

随着年龄的增长，死于某些疾病的几率也会增加。

一个简单的解释是，就像一辆旧车一样，你会以随机的方式积累损害。

然而，我们可以做很多简单的事情来让动物活得更长。为什么？我们真的不知道。

我将其总结为以下几点：试图找出随着年龄的增长积累了哪些类型的损害，以及如何扭转这种积累，以及寻找我们可以在人类生物学中翻转以延长寿命的开关。

一目了然：通过各种方式少吃可以让你活得更长--但你的身体只是用卡路里的多少作为信号吗？

在20世纪30年代，他们的研究人员想做一个实验，看看大萧条期间发育迟缓的增长率是否会影响寿命。他们在老鼠身上测试了这一点，给它们喂食的食物比它们平时吃的少。令他们惊讶的是，这竟然让老鼠活得更久了！这是一个开创性的发现。我们第一次改变了动物的环境，使它比正常情况下活得更长。

从那时起，调查人员一直试图揭示这是如何运作的。效果取决于你有什么基因，以及你吃了什么，吃了多少。如果你将许多基因截然不同的小鼠品系放入相同的饮食中(减少约40%的卡路里)，有时只有不到五分之一的小鼠品系能活得更长。饮食结构也起到了作用。在保持总卡路里摄入量不变的情况下，只要减少蛋白质或一种特定的氨基酸，就可以延长小鼠的寿命。给老鼠喂食生酮饮食似乎也有帮助，减少食物摄入量过多会导致饥饿，因此寻找一种有效的饮食可能要视情况而定。

虽然长期的人体研究很少，但研究人员已经在猴子身上进行了两次卡路里限制实验，其中一次显示出了提高存活率的有希望的结果。为了避免连续节食的困难，每天禁食~8+小时，或5天/月，或进行各种不同的周期禁食也可能有帮助。这被称为间歇性禁食。在医学上，间歇性禁食可能有助于化疗期间的恢复。一些与长寿相关的途径涉及感知氨基酸水平，因此有可能是特定的生物过程，而不是总卡路里摄入量，控制着寿命的延长。

在1983-1993年发表的论文中，研究人员引入了基因可以控制寿命的概念。我的科学生涯是从这个领域的创始人之一辛西娅·肯扬(Cynthia Kenyon)开始的，她同意让我在12岁的时候在她的实验室工作。我会永远感谢她的好意和指导。以前我们知道限制卡路里可以让动物活得更长，但是凯尼恩和包括迈克尔·克拉斯、大卫·弗里德曼和汤姆·约翰逊在内的其他科学家发现了可以让蠕虫活得更长的突变基因。肯扬发现的基因编码一种类似于人类胰岛素样生长因子和胰岛素受体的蛋白质。在老鼠身上，这两条通路的突变成员都可以延长寿命。我们今天拥有的最长寿的老鼠突变体之一是矮小老鼠。在一项研究中，具有相似矮小突变的人似乎比他们没有突变的亲属患上与年龄相关的疾病更少。

我着迷于这样一个事实，即许多已经开发出来用于糖尿病的药物，在没有考虑过在其他地方使用的情况下，后来被证明与衰老有关。二甲双胍和FGF-21就是很好的例子。二甲双胍是一种用于治疗2型糖尿病的小分子，FGF-21是你血液中的一种蛋白质，可以延长小鼠的寿命。“我们仍在弄清楚胰岛素/IGF途径是如何工作的，特别是哪些分子可能推动了我们观察到的寿命效应。

德古拉想喝年轻的血液，但这和衰老有什么关系呢？发表在70年代的一篇论文表明，将年长的和年轻的雌性小鼠连接起来，使它们共享一条血液，可以延长寿命。几十年后，也就是2005年，斯坦福大学的科学家们证明，这种方法可能有助于老年肌肉干细胞修复伤口。然后，在2011年，一连串的论文出来表明，这种程序和其他类似的程序(例如给老年小鼠注射年轻的血液)可以使小鼠更好地记忆东西，并随着年龄的增长改善心脏和肌肉功能。这些发现增加了人们对该领域的兴奋和兴趣，并引发了一波创业浪潮。

该领域的调查人员提出了许多可能导致这种现象的原因。幼鼠体内的蛋白质、小囊泡或细胞清洗老年鼠的血液可能都是影响的一部分。许多公司都在试图弄清楚是否有一种特殊的蛋白质或分子参与其中。需要解决的大问题将是，我们是否能分离出导致异育效应的几个关键因素，以及有多少与长寿相关的表型将转化为改善人类健康。

一目了然：您的细胞中有一小部分会比其他细胞老化，所以我们想要消除它们。

当你变老时，你的细胞也会变老。但是你的一些细胞老化的方式比其他细胞要糟糕得多。你可能听说过一种叫端粒酶的东西。如果你没记错的话，它就是让你的DNA末端保持足够长的时间，让你的细胞仍然可以分裂的东西。当你的一个细胞的端粒酶用完了，它就不能复制更多的东西了。如果细胞继续存在，即使停止工作也拒绝死亡，并开始向免疫系统分泌信号，我们称之为衰老细胞。

当你处理掉这些细胞后会发生什么？一些比正常衰老速度更快的动物有很多这样的衰老细胞，是提出这个问题的很好的实验模型。2011年，梅奥诊所的一个研究小组清除了其中一个动物模型中的许多衰老细胞，发现由此产生的小鼠在年老时更健康(除此之外，它们没有患上白内障和弯曲的脊椎，这些都是通常在老年出现的)。2016年，同样的研究人员发现，去除正常老鼠身上的衰老细胞可以延长它们的健康寿命。剔除衰老细胞是一件棘手的事情，因为它们没有太多独特的识别符。公司正在努力要么从经验上找到杀死衰老细胞的东西，要么找出试图摧毁它们的具体机制。

一目了然：细胞的垃圾处理单元随着年龄的增长而恶化，改进它可能会延长健康寿命。

你的身体会在分子水平上制造大量的垃圾，细胞需要清理这些垃圾。仅仅增加一种有助于清除这种垃圾的蛋白质的表达就足以使小鼠的寿命延长约17%。细胞将陈旧的蛋白质和其他分子回收到一个叫做溶酶体的大囊泡中。它含有许多蛋白质，它们的工作是切碎它吞噬的旧细胞部分。溶酶体中起作用的蛋白质的基因在帕金森氏症等疾病中会发生突变。因此，改善这一过程与神经退行性疾病直接相关。随着溶酶体年龄的增长，溶酶体中堆积了更多的垃圾，使其无法降解。寻找制造更多溶酶体的方法，或帮助溶酶体降解垃圾，这可能是有趣的治疗途径。

一目了然：数量惊人的东西只有在脑组织发生变化时才能延长寿命。

仅仅在大脑中改变一些东西就足以让老鼠活得更长。例如，如果下丘脑认为它太热，它可以降低老鼠的核心体温，导致略长的寿命。以特定于大脑的方式改变各种基因的水平也可以让小鼠活得更长。我们知道，下丘脑会产生一种叫做生长激素释放激素(GHRH)的东西，它负责释放生长激素。生长激素似乎与寿命密切相关，因此下丘脑可能是一个重要的控制点。一个有趣的问题是，仅仅通过改变大脑，你能在多大程度上影响整个有机体的寿命。

10年前，我参与的第一个项目之一是试图理解一个关于蠕虫繁殖的奇怪事实。如果你取下小虫子，去掉它们的性腺(我知道，这很奇怪)，它们的寿命会比正常的多60%。但这只有在你去除里面的东西(精子/卵子--这些蠕虫是两性的，这意味着它们两者都携带)的情况下才能奏效。如果你处理掉整个东西，它的寿命就会恢复正常。

这并不局限于蠕虫。从韩国太监的法庭记录来看，太监的寿命往往比同时代的人长14-19年。一些人曾试图做一些事情，比如将幼小的卵巢移植到年老的老鼠身上，看看这是否有帮助(这可能会增加一点寿命)。还有许多报告表明，当你延长寿命时，生育率就会下降。这可能是一种权衡(生育剥夺了本可以用于其他用途的资源)，或者是生殖系统发出的信号，如果衰老受到损害，它会试图延缓衰老。

你可能听说过线粒体被称为细胞的动力源。有趣的是，它们真的就像水力发电的大坝一样运转！它们单向泵送质子(带正电的粒子)，然后在向后滑动时利用它们驱动一种马达，这种马达制造一种小的高能分子，供细胞中的许多实体使用。当人们谈论线粒体时，人们会想到一个概念，那就是氧化应激--如果分子非常活跃(比如它们有氧气，获得一些额外的电子，现在想把它们释放到其他分子上)，它们很可能会干扰细胞中的许多其他分子，而这些分子本应留给它们自己的设备。

奇怪的是，随着时间的推移，这个故事发生了翻天覆地的变化。确实，给一只动物注入大量活性氧是不好的，而且你可以通过增加理应清除线粒体的蛋白质水平来延长小鼠的寿命。但是，你也可以突变一些本应有助于线粒体的东西，最终延长寿命！这是违反直觉的，有一种假设是，一点点压力是好的，因为它迫使你的细胞加强防御，增加产生中性活性氧的分子。但我们真的不知道。

Sirtuins将标签添加到DNA包裹的结构蛋白球上。这听起来很奇怪，但想想纱线包裹在纸板管上的情况。当他们在DNA纱线球上添加标签时，就会改变DNA的折叠和表达方式。因此，他们的行动之一就是控制基因的作用。

Sirtuins首先在酵母中被发现可以延长寿命，似乎在蠕虫、苍蝇和老鼠身上也是如此。他们依靠NAD来做他们的工作，所以当你看到人们谈论NR或其他NAD的前身时，你可以认为他们也在帮助Sirtuin人做他们的工作。你可以通过在老鼠年老时给予NR来延长它们的寿命。

[这就是现在这一部分的全部内容--我计划在时间允许的情况下，对以上内容进行补充。还有更多可谈的！]。

为了给这个领域一些背景，我认为做一个更全面的调查会很有趣。下面是我们看到的几乎所有可以延长鼠标寿命的东西，按引文/年的顺序列出。

我认为清单末尾的一些论文实际上相当酷，可能会被冷落。

(方法--我拿出了所有具有鼠标寿命效应的论文，提取了关键的寿命数字，在文本没有列出实际中值或其他寿命的情况下，使用虚拟像素尺子将像素计数到中点。相应地允许误差的某些标准偏差！)。

原癌基因位点SHC的成员p66shc突变可延长寿命。可能只是因为癌症的作用。

由喂食低蛋白食物的母鼠哺乳的雄性小鼠比它们的对照组活得更长。

限制蛋氨酸可以延长小鼠的寿命，在这里，存活至少一年的小鼠的中位寿命会增加。

从治疗时间给出的寿命是23-24个月，用24个月来计算百分比，所以这是一个估计值。

生长激素受体/结合蛋白缺陷的小鼠寿命更长(这里显示的是雌性平均寿命，而不是中位数)。

肝脏特异性表达FGF-21(抑制生长激素并减少IGF的产生)可延长寿命，女性寿命如图所示。

AC5基因敲打小鼠比对照组活得更长，这可能与cAMP的产生和β-肾上腺素能受体信号的影响有关。

与野生型相比，mclk1杂合敲除(在线粒体呼吸中很重要)导致小鼠寿命延长。

羧基富勒烯，被描述为一种SOD模拟物，与野生型对照相比，延长了治疗小鼠的寿命。

动物在出生后3，5，7天收到-对雌性不好，对雄性好。

与WT FVB对照相比，心脏特异表达抗氧化剂金属硫蛋白延长了野生型小鼠的寿命。

最初的论文表明，将幼年卵巢移植到老年动物体内可能会导致寿命延长。

敲除PAPP-A(通过降解抑制性IGF结合蛋白来增强IGF-1的活性)可以延长野生型女性的寿命，如图所示。

Cisd2转基因小鼠(表达更多)比野生型活得更长。Cisd2是一种表达于线粒体外膜的跨膜蛋白，与人类的长寿位点相关。

携带α1-肾上腺素能受体(CAM-α1aAR)组成性活性突变形式的小鼠比野生型对照小鼠活得更长。

RNase-L的敲除在表达时会加速细胞衰老，与野生型相比，它可以延长小鼠的寿命。

为了好玩，我拿出了清单，并将条目与诊所的药物进行了匹配。下面的部分可能已经过时(公司有时需要很长时间才能更新试验进展)，但它是一个有趣的表示，它代表了对寿命有非零影响的可能性不为零的事情的数量(尽管我猜在几乎所有情况下影响的可能性都很小)。方法论也是类似的-只是使用clinicaltrials.gov试图搜索相关的试验和分子，或者一般用谷歌搜索。

感谢帕特里克·科里森，丹尼尔·格罗斯，埃拉德·吉尔和内特·绍德鼓励我上传这篇文章，以及纳撒尼尔·霍维茨提供的重大编辑帮助。

你在上面看到的那些曲线(说明二甲双胍或减少进食量，延长寿命)是由以下公式生成的。它在衰老生物学中无处不在，例如，当一些人口可能被审查时，它可以让你绘制寿命曲线。

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