口吃的新神经科学

杰拉尔德·马奎尔(Gerald Maguire)从小就有口吃，但你可能无法从与他的交谈中猜到这一点。在过去的25年里，加州大学河滨分校(University of California，Riverside)的精神病学家马奎尔(Maguire)一直在用未经官方批准的抗精神病药物治疗他的疾病。只有仔细注意，你才能发现他偶尔会在“统计”和“药品”这样的多音节单词上犯错误。

马奎尔有很多同伴：全世界有超过7000万人，其中包括大约300万美国人-也就是说，他们在演讲的开始和时机上有困难，导致停顿和重复。这个数字包括大约5%的儿童，其中许多人长大后已经不再患有这种疾病，还有1%的成年人。他们的人数包括总统候选人乔·拜登，低声演员詹姆斯·厄尔·琼斯和女演员艾米丽·布朗特。尽管这些人和包括马奎尔在内的许多其他人都取得了事业上的成功，但口吃可能会导致社交焦虑，并招致其他人的嘲笑或歧视。

几十年来，马奎尔一直在治疗口吃患者，并研究潜在的治疗方法。他每天都会收到一些人的电子邮件，这些人想要尝试药物，加入他的试验，甚至在他们死后将自己的大脑捐赠给他的大学。他现在正着手一种名为ecopipam的新药的临床试验，这种药物在2019年的一项小型试点研究中可以简化语言并提高生活质量。

与此同时，其他人正在深入研究口吃的根本原因，这也可能指向新的治疗方法。在过去的几十年里，治疗师错误地将口吃归因于舌头和喉咙的缺陷，归因于焦虑、创伤，甚至是糟糕的养育方式-一些人现在仍然这样做。东兰辛密歇根州立大学的言语语言病理学家J·斯科特·亚鲁斯(J.Scott Yaruss)说，还有一些人长期以来一直怀疑口吃可能是神经问题造成的。Yaruss说，支持这一预感的第一个数据来自1991年，当时研究人员报告说，口吃的人的大脑中的血液流动发生了变化。在过去的二十年里，持续的研究已经更加明显地表明，口吃完全是大脑造成的。

Yaruss说：“我们正处于一场关于口吃的知识绝对爆炸式增长的过程中。”

不过，还有很多事情需要弄清楚。神经学家已经观察到口吃者大脑的细微差异，但他们不能确定这些差异是口吃的原因还是结果。遗传学家正在识别易使人口吃的某些基因的变异，但这些基因本身令人费解：直到最近，它们与大脑解剖学的联系才变得明显。

与此同时，马奎尔正在寻求基于多巴胺的治疗，多巴胺是大脑中的一种化学信使，有助于调节情绪和运动(当然，准确的肌肉运动是听得懂的语言所必需的)。科学家们刚刚开始将这些不同的线编织在一起，尽管他们正在根据他们的发现推进治疗的早期测试。

看一看标准的口吃者脑部扫描，放射科医生不会注意到任何不对劲的地方。只有当专家们仔细观察，用专门的技术显示说话过程中大脑的深度结构和活动时，有口吃和不口吃的人群之间的细微差异才会变得明显。

这个问题并不局限于大脑的某一部分。相反，这一切都是关于不同部位之间的联系，密歇根大学安娜堡分校的言语语言病理学家和神经学家张秀恩(Soo-Eun Chang)说。例如，在大脑的左半球，口吃的人在负责听力的区域和产生语言的运动之间的联系往往略弱一些。张还观察到胼胝体的结构差异，胼胝体是连接大脑左右半球的一大束神经纤维。

这些发现暗示，口吃可能是由于大脑各部分之间通信的轻微延迟造成的。张建议，讲话特别容易受到这种延迟的影响，因为它必须以闪电般的速度协调。

张一直在试图理解为什么大约80%的口吃孩子长大后有正常的言语模式，而另外20%的孩子在成年后继续口吃。口吃通常在孩子们2岁左右开始把单词串成简单的句子时就开始了。张研究了孩子们长达四年的时间，尽可能早地开始，寻找大脑扫描中变化的模式。

要说服这些年幼的孩子在一台巨大的、砰砰作响的脑成像机器中保持不动并不是一件容易的事情。研究小组用装饰品修饰了扫描仪，隐藏了所有可怕的部分。(“看起来像是一场海洋探险，”张说。)。在口吃消失的孩子中，张的团队观察到，随着时间的推移，涉及听力的区域和涉及言语运动的区域之间的联系变得更强。但这种情况不会发生在继续口吃的儿童身上。

在另一项研究中，张的研究小组使用血流作为活动的代用品，观察了大脑不同部分是如何同时工作的，或者不是同时工作的。他们发现口吃与一种名为默认模式网络的大脑回路之间存在联系，默认模式网络在反思一个人过去或未来的活动以及白日做梦时起着重要作用。在口吃的儿童中，默认模式的网络似乎会将自己插入到负责集中注意力和创造动作的网络之间的对话中-就像第三个人插手浪漫约会一样。她说，这也可能减慢演讲的速度。

大脑发育或结构的这些变化可能植根于一个人的基因，但对这部分问题的理解也需要时间才能成熟。

2001年初，遗传学家丹尼斯·德雷纳收到了一封令人惊讶的电子邮件：“我来自西非的喀麦隆。我父亲是个酋长。他有三个妻子，我有21个全家和同父异母的兄弟姐妹。几乎我们所有人都口吃，“德雷纳回忆说。“你认为我的家族中可能有什么遗传因素吗？”

德雷纳在国家耳聋和其他沟通障碍研究所工作，她对口吃的遗传已经有了很长一段时间的兴趣。他的叔叔和哥哥口吃，他的双胞胎儿子从小就口吃。但他不愿基于一封电子邮件进行跨大西洋旅行，并担心自己的临床技能达不到分析这家人症状的水平。他向现任美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯(时任美国国家人类基因组研究所所长)提到了这封电子邮件，后者鼓励他去查看，于是他订了一张去非洲的机票。他还去过巴基斯坦，在那里，表亲通婚可以发现他们孩子的基因变异与遗传疾病有关。

即使在这些家庭中，基因的发现也进展缓慢：口吃不像血型或雀斑那样以简单的模式遗传。但最终，德雷纳的团队发现了四个基因的突变-来自巴基斯坦研究的GNPTAB、GNPTG和NAGPA，以及来自喀麦隆氏族的AP4E1-他估计可能导致多达五分之一的口吃病例。

奇怪的是，德雷纳发现的基因中没有一个与语言有明显的联系。相反，它们都参与将细胞材料送到被称为溶酶体的废物回收隔间。在德雷纳的团队将基因与大脑活动联系起来之前，需要做更多的工作。

他们首先改造老鼠，使其具有他们在人身上观察到的一种突变，即小鼠版本的GNPTAB，看看它是否会影响老鼠的发声。老鼠可以相当健谈，但它们的大部分对话都是在人们听不到的超声波范围内进行的。通过记录幼崽的超声波叫声，研究小组观察到了类似于人类口吃的模式。“他们的发声训练都有这些空白和停顿，”德雷纳说，他为“基因组学与人类遗传学年度评论”撰写了一篇关于言语和语言障碍的遗传学研究综述。

尽管如此，研究小组仍然努力发现动物大脑中任何明显的缺陷-直到一名坚定的研究人员发现胼胝体中被称为星形胶质细胞的细胞较少。星形胶质细胞做着对神经活动至关重要的重要工作：例如，为神经提供燃料，以及收集废物。德雷纳若有所思地想，也许有限的星形胶质细胞数量会使两个大脑半球之间的交流速度略微减慢，只有在语言上才能明显看出这一点。

德雷纳的研究收到了褒贬不一的评价。“这真的是该领域的开创性工作，”澳大利亚墨尔本大学和默多克儿童研究所的言语语言病理学家安吉拉·摩根(Angela Morgan)说。另一方面，马奎尔长期以来一直怀疑，几乎所有细胞都使用的如此重要基因的突变，只会导致胼胝体和言语的缺陷。他还发现很难将老鼠的尖叫声与人类的语言进行比较。“这有点牵强，”他说。

科学家们确信还有更多的口吃基因有待发现。德雷纳已经退休，但摩根和他的合作者正在启动一项大规模研究，希望在1万多人中确定更多的基因贡献者。

马奎尔一直在从一个非常不同的角度来解决口吃问题：研究多巴胺的作用，多巴胺是大脑中的一个关键信号分子。多巴胺可以增强或降低神经元的活动，这取决于大脑的位置和它附着的神经感受器。有五种不同的多巴胺受体(命名为D1、D2等等)可以接收信号并做出反应。

在20世纪90年代，马奎尔和他的同事最先对口吃者进行了一种大脑扫描，即正电子发射断层扫描。他们在这些人的大脑中发现了太多的多巴胺活动。额外的多巴胺似乎抑制了张和其他人与口吃有关的一些大脑区域的活动。

支持多巴胺联系的其他研究人员在2009年报告说，拥有D2受体基因的特定版本的人更有可能口吃，这种基因可以间接增强多巴胺的活性。

所以马奎尔想知道：阻断多巴胺能解决这个问题吗？顺理成章地，抗精神病药物就能做到这一点。多年来，Maguire已经对这些药物进行了小型、成功的临床研究，包括利培酮、奥氮平和卢拉西酮。(就个人而言，他更喜欢最后一种，因为它不会像其他的那样导致体重增加。)。结果是：“你的口吃不会完全消失，但我们可以治疗它，”他说。

这些药物都没有被美国食品和药物管理局批准用于口吃，它们会引起令人不快的副作用，不仅会增加体重，还会导致肌肉僵硬和运动障碍。在一定程度上，这是因为它们作用于D2版本的多巴胺受体。马奎尔的新药Ecoopipam对D1版本有效，他预计这种药物将减少一些副作用-尽管他将不得不关注其他副作用，如减肥和抑郁。

在一项对10名志愿者进行的小规模研究中，马奎尔、亚鲁斯和他的同事发现，服用生态安定的人比治疗前口吃的情况要少。一些参与者的生活质量得分也有所提高，这些得分与无助或接受口吃等感觉有关。

Ecopipam并不是唯一正在考虑的治疗方法。回到密歇根州，张希望在演讲过程中刺激大脑的特定部分可以提高流利性。研究小组使用头皮上的电极来轻轻刺激听力区域的一部分，旨在加强该区域与管理语言运动的区域之间的联系。(张说，这会在消退之前引起短暂的痒感。)。研究人员在人接受传统语言疗法的同时刺激大脑，希望能增强疗法的效果。由于新冠肺炎的大流行，研究小组不得不停止这项研究，计划的50名受试者中有24名。他们现在正在分析数据。

多巴胺、细胞废物处理、神经连接--它们是如何结合在一起的？张指出，与口吃有关的大脑回路之一包括制造和使用多巴胺的两个区域，这可能有助于解释为什么多巴胺在口吃中很重要。

她希望神经成像能将不同的想法统一起来。作为第一次尝试，她和合作者将她的大脑扫描确定的问题区域与各种基因在大脑中活跃的地图进行了比较。德雷纳发现，德雷纳的两个基因，GNPTG和NAGPA，在非口吃者的大脑中的言语和听力网络中处于高水平的活跃状态。这表明这些区域确实需要这些基因，这支持了德雷纳的假设，即基因缺陷会干扰语言。

研究小组还观察到了一些新奇的东西：参与能量处理的基因在言语和听力区域都很活跃。张说，在学龄前几年，当口吃倾向于开始的时候，大脑活动有很大的增加。她推测，也许当这些语音处理区域真的需要以最大功率运转时，它们并没有获得所需的全部能量。考虑到这一点，她计划在口吃儿童中寻找那些能量控制基因的突变。“显然有很多点需要连接起来，”她说。

马奎尔也在把一些点联系起来：他说他正在研究一种理论，将他的工作与德雷纳的基因发现结合起来。与此同时，在艰难地通过医学院的面试并选择了谈话治疗的职业后，尽管他的语言有困难，但他对生态安定抱有希望：他与同事们一起开始了一项新的研究，将34名服用生态安定的人与34名服用安慰剂的人进行比较。如果这种治疗成为标准口吃工具包的一部分，他将实现一生的梦想。