海沃斯-米勒2019年关于脑保护的辩论

2019年，脑保护基金会主席肯·海沃斯在推特上谈论脑保护作为一种潜在的医疗程序。

海沃斯要求不同的科学家在推特上参与一场辩论，这些科学家过去曾对这个话题发表过评论。

我发现海沃斯和肯·米勒之间的讨论特别有趣，因为它涉及到科学的细节，也因为它非常说明了如何讨论大脑保护和潜在的未来复兴的目标。我想在这里记录下来，以总结它，并为后人服务。

很难捕捉到Twitter上的非线性对话。我已经尽力了。为了便于阅读，我将对话分成几个不同的部分。

0、背景资料：海沃斯2010年发表的文章《为什么大脑保存后再上传思维是治愈死亡的良方》。

2019年6月9日，海沃斯在推特上写道：“…。仍在等待…。正在等待…。一个神经学家公开参与#BrainPpresvationDebate。不是说它可能行不通(废话)，而是争论为什么他们如此肯定它不会，以至于拒绝从临终病人中选择的权利。“。

6月15日，海沃斯在推特上写道，“我们中的许多人都相信神经科学的长期成功，一直到将消除疾病/衰老的技术上传到脑海中。但他们清醒地认识到，这将需要几个世纪的时间。保存大脑是我们今天唯一可行的桥梁。#BrainPpresvationDebate“。

1.开场白：6月16日，海沃斯在推特上给米勒(@kendmil)发了一条推文：“@kendmil鉴于你在纽约时报https://www.nytimes.com/2015/10/11/opinion/sunday/will-you-ever-be-able-to-upload-your-brain.html和…上的社论。“我想知道你是否愿意回答这个关于醛稳定的低温保存保存长期记忆的能力的问题？”

米勒在推特上回复道：“很抱歉，这超出了我的专业范围。我不知道乙醛稳定的冷冻保存在分子水平上能或不能保存什么。但我也怀疑我们是否知道足够多的知识来确切地知道什么必须通过分子手段保存才能保存长期记忆。

但是，即使假设你可以保存并“列举”每一个分子结构/位置/状态/相互作用-我认为更大的问题是，需要什么来重建一个正常工作的大脑或头脑。正如我在《纽约时报》的那篇文章中所说的那样，我们离这一目标还有很远的路要走。

2.时间线：海沃斯对时间线部分的回应是，他同意：“‏，我完全同意。我们可能还需要一个世纪或更久的时间才能拥有基本的神经科学知识和技术来扫描和模拟保存下来的大脑。但是ASC提供了更多的时间。这就是正在为#BrainPpresvationDebate提出的论点。“。

3.分子：海沃斯引用了最近的一篇评论来回应分子的部分内容：“谢谢你的回应。ASC保存了戊二醛保存的所有东西(连接性、突触的超微结构、离子通道、mRNA等)，它只是紧随其后的是惰性冷冻保存，这样大脑就可以储存数千年。这似乎是一张足够宽广的网，足以涵盖LTM理论“。

米勒：“如果在分子水平上预期会有任何干扰怎么办？它会冻结每一个分子的想法吗？例如，每个CaMKII分子及其磷酸化状态？我还想知道冻结快照…时是否会丢失动态交互。？“。

Hayworth：“戊二醛(GA)在几秒钟内使蛋白质交联到位，并通过将其他重要的生物分子(例如mRNA)固定在固定的基质中来固定它们。磷酸化状态似乎保持不变。引述自最近的一篇评论：“大量研究表明，在GA固定后，各种翻译后修饰被保留下来，包括磷酸化(佐佐木等，2015年)…”。

4.突触重量稳定性：海沃斯还指出：“但你知道，CaMKII不能直接影响毫秒级的神经元传递。它是反馈循环的一部分(http://learnmem.cshlp.org/content/26/5/133.short和…)。这最终稳定了真正的功能性突触重量依赖于AMPA等受体蛋白。“。

马特·克劳斯(@prokraustinator)回应道：“真的有一个”真实的“突触重量吗？我认为它们会根据你对过去的回忆、现在做的事情和对未来的规划而不断地跳跃。如果是这样的话，仅有W是不够的；您还需要DW/DT。我认为这就是@kendmil所说的动态。“‏hayworth：”从存储长期记忆的角度来看，这是没有意义的。体重可能会因为其他原因(短期记忆)而改变，但必须有一些东西保持稳定，才能编码长期记忆。“

克劳斯：“有何不可？稳定并不一定意味着静止。即使是在计算机内存(DRAM)中，电容电压也一直在变化(读出时会有规律地反复变化)，我们将其设计成稳定的，这对生物记忆来说显然不是这样。“。

5.分子相关性：对于CaMKII反馈环，海沃斯还认为：“这些反馈环包含过多的分子和结构修饰，这些修饰都与突触的功能强度相关。遗传算法将不得不删除所有这些相关信息，以防止将来解码的可能性。

事实上，有大量证据表明功能性突触重量与突触大小简单相关。--https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166223603001620…。Https://www.nature.com/articles/nrn2699和…。

最近的新兴市场研究：https://cdn.elifesciences.org/articles/10778/elife-10778-v2.pdf和…。Https://science.sciencemag.org/content/360/6395/1349.abstract“[T]要增加突触的强度，突触必须扩大。突触前终末扩大以容纳更多的小泡和活动区。突触后结构…。扩大以容纳更多的受体、支架和调节蛋白。“https://t.co/mOU4bglW3x”[https://mitpress.mit.edu/books/principles-neural-design]]。

不确定您可能指的是哪些“动态交互”可能是长期记忆存储所必需的？像https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0013469489900333这样的外科手术可以关闭神经活动，而不会失去LTM。

一句话：神经科学界已经开发出非常好的方法来保存大脑，特别是研究学习和LTM中涉及的分子和结构变化。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001122401500245X[2015年ASC论文]…。使这些可以无限期地冷冻保存。#BrainPpresvationDebate“。

6.新的突触：6月18日，海沃斯在推特上写道：“@kendmil想知道这是否充分解决了你的担忧？关于这一点，我试图为神经科学家之间的冷静、理性对话开辟一个空间。我以为你在“纽约时报”的声明中说今天不可能保存大脑，…。

“几乎可以肯定的是，我们需要很长一段时间才能希望将大脑保存得足够详细、足够长的时间，以便在未来更远的时间里保存一些文明。”…。可能有技术能力“上传”那个人的思想。“。[艾德：这是海沃斯引用米勒的文章]

…。具有误导性，旨在关闭这种理性的对话。我希望你能帮我个忙，说你现在支持神经科学界的进一步对话？#BrainPpresvationDebate“。

米勒回应说：“在这一点上，我不能支持这样的说法，即我们需要很长时间才能充分保存大脑，因为我觉得我知道的还不够多，无法确定这一说法。我不认为这改变了我文章的任何主旨，也就是1/。

关于即使从保存完好的大脑中重建大脑的前景还有多远。不过，我要补充的是，你提出了理由，为什么你不需要完全了解每个突触上所有分子的状态，因为许多因素是2/。

与突触强度相关。但这种说法有两个问题：首先，即使我们只需要知道突触的强度，我们也不知道需要多精确地知道这种强度才能重建一个人的心灵。第二，我们3/3。

需要知道的不仅仅是实力。正如我在纽约时报的文章中指出的，我们还需要知道突触将如何学习；为了能够在长时间保持记忆的同时快速学习，突触似乎需要相当复杂，以便它的4/4。

内部结构控制着它的可塑性，而这反过来，连同突触的强度和动力，都可以由经验来控制。参见关于Fusi和Abbott的级联模型的工作以及Benna和Fusi最近的工作。他们推测这是5/5。

这就是为什么PSD是已知的最复杂的生物机器之一，由1000多种不同蛋白质的不同数量的副本组成。所以看起来很有可能如果你不这样做。

了解所有这些分子在PSD和突触前终端的完整结构和关系，这样你就无法重建大脑的功能-大脑要么学习得非常慢，要么很快就会忘记。你的保存会保存每个突触上所有这些分子的状态和关系吗？

海沃斯对此回应称：“感谢您深思熟虑的回复。让我谈谈你提到的三个问题：

问题1：“即使我们只需要知道突触的力量，我们也不知道我们需要以多高的精确度才能知道这种力量才能重建一个人的心灵。”

答：重建“个人的心灵”到无限精确显然是不可能的。我们的大脑已经是嘈杂、混乱的系统了。我们不断地忘记旧的记忆，学习新的记忆，但我们认为我们的个性仍然完好无损。2/。

人们愿意接受像半球切除这样的脑部手术，以挽救和改善他们的生活质量，因为他们的个性和记忆的一小部分将会改变。上传心目中的“成功”应该从同样的角度来看待。/3。

一个晚期病人选择保存大脑，希望通过精神上传来实现未来的复苏，这是在做出同样类型的理性判断-面对遗忘的选择，我选择接受一种不确定的外科手术，这种手术有一定的机会恢复大部分/4的脑部。

我认为把“我”定义为一个个体的独特记忆。希望这能清楚地表明，我是在拒绝对自我的一种“神奇”看法。一个人的大脑是计算性的，就像使用笔记本电脑一样，不完美的备份拷贝比完全擦除要好。/5。

现在我相信，关于知觉记忆、陈述性记忆、程序性记忆、情感记忆和感觉运动记忆是如何储存在大脑中，以及它们是如何相互作用而产生思维的，已经有了一些大致的共识(例如，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074742704000735和…)。。/6。

这种学习和记忆被存储为突触的变化，也可能是递归网络中神经元的内在兴奋性的变化，从而改变了这些网络的吸引器动力学。/7

一般说来，大脑中的表征是神经元的特殊放电模式(吸引子状态)，思维过程受吸引子动力学的指导，吸引子动力学是由我们一生积累的记忆总和定义的。/8。

思维上传的目标是在保存的大脑的计算机模拟中，近似于原始生物大脑中存在的吸引器动态。8/9。

我们知道这些吸引子动力学必须对噪声(例如量子释放统计数据)和损伤(脑震荡、手术)相对稳健。/10。

这些噪声因素意味着在学习和记忆的编码中存在巨大的冗余，这意味着在我们确定突触权重矩阵本身时，吸引子应该对噪声有一定的鲁棒性。/11。

如果我们愿意，我们可以设计专门设计的实验来确定大脑吸引器动力学对突触变化的噪音容忍度。/12。

测量神经递质阻滞剂和光遗传扰动对吸引器动力学的影响将是实现这一目标的一种方式。例如：https://www.nature.com/articles/s41586-019-0919-7和…。以及https://science.sciencemag.org/content/353/6300/691和…。18/13。

我们还可以问，是否可以从连接性和突触大小的小样本中收集学习和记忆的特征。答案是肯定的，这再次表明存在大量冗余：以及https://science.sciencemag.org/content/360/6387/430和…。/14。

最后，最近有一些证据表明，突触强度与超微结构特征密切相关：https://cdn.elifesciences.org/articles/10778/elife-10778-v2.pdf和…。/15

问题2：“我们还需要知道突触将如何学习；为了能够在长时间保持记忆的同时快速学习，突触似乎需要相当复杂的…。本纳和福斯·…的作品“。/16。

A2：这里有两点。首先，突触相当复杂，这种复杂性需要在头脑上传或学习中准确建模，这是行不通的。我完全同意，但这种复杂性可以通过对其他大脑的附带实验来确定。/17。

其次，除了在每个单独的突触中编码信息的突触强度之外，可能还有“隐藏的变量”。这就是本纳和福斯的https://www.nature.com/articles/nn.4401…。级联模型说。/18。

他们的模型没有具体说明这些“隐藏变量”是如何存储的，但从他们确实表明的情况来看，我相信醛稳定的低温保存确实可以覆盖这个范围。/19。

毕竟，我们谈论的是蛋白质级联，其动力学已经在突触水平上得到了成像：和…。/20。

也就是说，即使这些隐藏变量中存储的一些信息丢失了，Benna和Fusi的模拟也暗示这不会显著扰乱存储的吸引子(隐藏变量只是帮助后来的记忆不会覆盖之前的记忆)。/21。

问题3：“你的保存会保存每个突触上所有这些分子的状态和关系吗？”答3：头脑上传将对这种复杂性进行数学建模，以实现学习规则，但这种交互在不同的大脑中应该是相同的。/22。

基于戊二醛固定的大脑保存应该保留每个单独突触的大部分蛋白质及其状态-如果必要的话，足以确定突触强度以外的“隐藏变量”。/23

特定的污渍(例如http://www.jneurosci.org/content/35/14/5792?utm_source=TrendMD&；utm_medium=cpc&；utm_campaign=JNeurosci_TrendMD_1和…)。可以用来标记关键蛋白，以创建一个“分子注释的连接体”，从而揭示这些隐藏的变量和超微结构。18/24。

我想感谢你们精彩的讨论和出色的论文参考。我希望你会同意，讨论大脑保存和思想上传需要什么不应该是一个禁忌话题。/25。

相比之下，这是一个可以用当前的实验和理论神经科学工具来探讨的话题。我们不能在短期内得到明确的答案，但我们应该能够确定关键的未决问题。/结束“。

7、更加乐观。米勒回应说：“考虑到突触故障和量子变异性，你对大脑功能对噪音的健壮提出了一个合理的观点。但它的设计是为了在有噪音的情况下工作。然而，在指定突触权重和短期突触动力学时有多少噪音仍然是未知的。

是可以容忍的。我还想说，表象通常是吸引子的想法还很不清楚-在极少数情况下，有证据表明有表象吸引子。但这对你的论点并不重要。最后，我是本纳&福斯，你认为2/。

丢失隐藏变量“不会显著扰乱存储的吸引子(隐藏变量只是帮助以后的记忆不会覆盖先前的记忆)。”但这就是问题所在-如果后来的记忆覆盖了之前的记忆，那么你就不是你了，你的记忆就消失了。

非常快。如果我们不能从人的上一次状态的快照开始，继续进行正常的学习和遗忘-如果他们不能学习新的东西或迅速忘记旧的东西-那么活着的学习记忆人就没有了。4/。

更广泛地说，我只是想说你提出了合理的论点，但在我看来，你似乎非常乐观。我非常认真地看待我们对大脑的整体运作方式的无知程度，我们如何能够在不迅速忘记旧事物的情况下快速学习新事物。

许多不同形式的记忆和价值是如何计算出来的，是如何计算出来的，是如何做出决定的，是如何实现统一的感知和采取的统一行动的，是如何控制情绪和动机的，以及在…上是如何进行的。我们对一束6/2的规格的无知程度。

分子、连接、神经元和胶质细胞以及它们的状态，并将其转变为一个有功能的活着的学习驱动的决策感知思维-这种无知的程度我觉得是天文数字和谦卑的，我自己的直觉也是这样-它不可能超过7/。

也就是说，我们谈论的是1000年或更长时间的时间尺度，而不是100年。考虑到我们的极端无知，考虑到你知道你将丢失相当多的详细分子信息，尽管你似乎不太清楚具体是什么，但考虑到8/。

在我看来，认为你不会丢失任何对重建正常运作的自我感觉至关重要的分子或其他信息，这似乎是极其乐观的。你有资格保持乐观，但在我看来就是这样。

另外，提醒一下，我们讨论的不仅仅是知道足够多的知识来制造一个正常运作的头脑，这已经和我刚才描述的一样令人望而生畏；而是要让朱迪的思想与琳达或山姆的相反--捕捉个人的自我，这是一个完全不同层次的复杂性。

海沃斯回应道：“回应https://twitter.com/kendmil/status/1142645144019197952?s=20和…。乐观主义-被指控有罪。但这听起来像是1900年两位物理学家就登月问题进行的讨论。两个方程式都同意这一点，但其中一个坚持认为另一个没有意识到这将是多么困难。\1。

你提出了一个合理的观点，即大脑功能在给定突触故障和量子变异性的情况下对噪音是健壮的。但它的设计是为了在有噪音的情况下工作。然而，在指定突触权重和短期突触动力学时有多少噪音仍然是未知的。

我听到了，这将是非常困难的。可能需要200年才能拿到第一名，1000年才能做成套路。醛稳定的低温保存可以处理这些跨度，只要人类决定每一代人都会关心储存中的所有前辈，直到我们都能一起醒来。\2

我同意，考虑到我们今天拥有的保存技术，这可能是不可能的-如果没有更多的研究，就不会知道。但我相信人类最终会成功。首先是制定一个充分的保存程序，然后是很久很久以后才制定一个复兴程序。\3。

我的“信念”是基于仔细阅读有关记忆…突触编码的文献。关于…固醛文献的细读。ASC保存猪脑…的个人电镜研究。并基于多年开发的自动连接体测绘仪器。\4。

你“非常认真地看待我们对大脑整体运作方式的无知程度”。那我们所取得的进展呢，妈？

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