禁食可改善化疗效果并防止副作用

短期禁食可保护荷瘤小鼠免受化疗的毒副作用，同时提高治疗效果。我们随机选择了131HER2阴性的II/III期乳腺癌患者，这些患者没有糖尿病，体重指数超过18 kg m−2，在新辅助化疗前和化疗期间接受禁食模拟饮食或常规饮食3天。我们在这里显示，尽管FMD组省略了地塞米松，但两组之间的毒性没有差异。在使用口罩的患者中，放射学完全或部分反应发生的频率更高(OR 3.168，P = 0.039)。此外，按方案分析显示，米勒和潘恩4/5病理反应，表明90-100%的肿瘤细胞丢失，更有可能发生在使用口腔镜片的患者中(OR 4.109，P = 0.016)。此外，口蹄疫还能显著减少化疗引起的T淋巴细胞DNA损伤。这些积极的发现鼓励进一步探索禁食/FMD在癌症治疗中的益处。试验编号：NCT02126449。

大量临床前证据表明，短期禁食和禁食模拟饮食(FMD)可以保护健康细胞免受包括化疗在内的各种应激源的危害，同时使癌细胞更容易受到化疗和其他疗法的影响1、2、3、4、5。本质上，禁食会导致健康细胞从增殖状态转变为维持和修复状态。相比之下，由于癌蛋白的活性，恶性肿瘤细胞似乎无法进入这种保护状态，因此无法适应营养匮乏的条件。取而代之的是，禁食剥夺了增殖中的癌细胞的营养、生长和其他因素，使它们对癌症治疗更加敏感，并增加了细胞死亡1，3。正常但没有癌细胞对毒素产生保护的现象被称为差异应激抵抗(DSR)2，3，而癌细胞对压力的特异性敏感化被称为差异应激敏化(DSS)1，6。

血浆胰岛素样生长因子-1(igf-1)、胰岛素和葡萄糖水平的下降是禁食对癌细胞影响的介质之一，因为这些因素可以促进生长并防止凋亡1、2、3、4、6、7。至少需要48 h的禁食时间才能引起循环葡萄糖、胰岛素样生长因子-1和胰岛素水平6、8的强劲下降。人们开发了一种非常低热量、低蛋白的fmd，它能够对各种饥饿反应标记物造成类似于。

小型临床研究表明，禁食作为化疗的辅助手段是安全和耐受性好的，同时可以降低其毒性11、12、13、14。这项多中心、开放标签、随机的直接研究旨在评估口蹄疫对乳腺癌化疗的毒性以及对放射和病理反应的影响。

从2014年2月到2018年1月，131名患者被随机分组(见图1的CONTORT图)。一名患者在开始化疗前撤回了知情同意，另一名患者因肝转移而不符合条件，这是在随机分组一天后诊断出来的。在129名患者中，65名患者在化疗的辅助下接受了口蹄疫，64名患者使用了常规饮食。30例接受FEC-T化疗，99例接受AC-T化疗。患者特征在各组之间平均分布(表1和补充表2)。

这个数字显示了被排除在研究之外的原因，以及包括在PP和ITT分析中的患者数量。缩写：FMD：禁食模拟饮食，ITT：意向治疗，PP：按方案。*随机后第二天诊断。

由于总体(双臂)PCR结果明显低于预期(11.7%)(这将需要招募两倍的参与者，以便在随后的第三阶段研究中能够检测出两个手臂之间假设的PCR差异)，除了比预期更差的遵从性之外，数据安全监测委员会建议放弃第三阶段研究。因此，我们在这里介绍第二阶段研究的结果。

65名患者中有53名(81.5%)完成了第一个FMD周期，而超过50%的患者完成了2个FMD周期，考虑到只有一个或几个FMD周期对提高小鼠的化疗效果的效果，这足以影响肿瘤对化疗的反应。15.65名患者中有22名(33.8%)使用FMD至少4个周期(所有AC或FEC周期)，20.0%的患者在所有周期的化疗中都遵守(补充表3)。不坚持口蹄疫的主要原因是不喜欢饮食中的不同成分，可能是由化疗引起的。在常规饮食组中，5例(7.8%)患者不依从(他们决定禁食

有关毒性的数据显示在补充表4中。在所有化疗周期中，FMD组(75.4%)和常规饮食组(65.6%)之间的III/IV级毒性评分没有显著差异。无V级毒性发生。停止化疗的患者在不同组之间没有显著差异(27.7%的FMDvs23.8%的对照组，P = 0.580)。值得注意的是，虽然两组的副作用相似，但FMD组的患者在AC化疗周期之前没有接受地塞米松治疗。

图2和补充表5显示了米勒和佩恩的放射学反应和病理反应。总的PCR率为11.7%，两组间无差异(口蹄疫病变组为10.8%，对照组为12.7%；OR为0.830，95%CI为0.282-2.442，P = 0.735)。有趣的是，在单变量分析(OR 2.886，95%CI 1.012~8.227，P = 0.047)和多因素分析(OR 3.168，95%CI 1.062~9.446，P = 0.039)中，口腔镜组术前的放射学完全或部分反应的发生率约为对照组的3倍。因此，FMD组稳定或进展的患者比例(11.3%)比对照组(26.9%，图2)低2.5倍。

病理反应按Miller和Payne病理反应评分4/5(肿瘤细胞丢失90%~100%)和1/2/3(肿瘤细胞丢失小于90%)给出。放射学反应按RECIST1.1评分，完全应答( + )、部分应答(Partial Response)与稳定期疾病( + )进展性疾病进行比较。缩写：FMD：禁食模拟饮食，ITT：意向治疗，PP：按方案，MP：Miller和Payne，CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定期疾病，PD：进展性疾病。采用Logistic回归分析(双侧)。源数据作为源数据文件提供。

口蹄疫影响ITT分析中的各种代谢和内分泌参数(补充表6)。−化疗前1/0天，FMD组血浆胰岛素水平显著降低(P = 0.004)，而FMD组有降低血糖的趋势(P = 0.062)。口蹄疫组尿酮小体高于对照组(P <； 0.0001)。

全球QOL和遇险温度计的数据分别显示在图3和补充图2中。在全球生活质量(P = 0.841)和总体痛苦(P = 0.674)方面，两组患者的生活质量没有显著差异。

误差条表示平均值的95%CI。缩写：EORTC：欧洲癌症研究和治疗组织，FMD：禁食模拟饮食。CI：置信区间。FMDN = 57例，常规饮食N = 54例。采用阿米蒂奇趋势检验。源数据作为源数据文件提供。

PP分析证实口蹄疫对化疗毒性和疗效的影响。具体地说，将在至少一半周期内遵从FMD的患者与依从性较差的患者以及顺从的对照组患者(即控制组中不主动禁食的患者)进行比较。

PP分析的毒性数据如表2所示。符合口蹄疫标准的患者(n = 22)与对照组(n = 59)之间的III/IV级毒性没有差异。

在PP分析中，口蹄疫顺从性患者(13.6%)和对照组(12.1%，OR 1.150，95%CI 0.269-4.911，P = 0.850，补充表5)之间的聚合酶链反应比率没有差异。然而，无论是在单变量(OR 3.194，95%CI 1.115-9.152，P = 0.031)和多因素分析(OR 4.109，95%CI 1.297-13.02P = 0.016，图2)中，使用FMD的患者中，米勒和佩恩病理反应4/5(90-100%的肿瘤细胞丢失)的发生率均高于对照组。此外，完成的口腔科检查周期越多，对治疗完全或部分放射学反应的患者就越多(Trend = 0.035，图4，P)。两项分析都根据激素受体状态、TNM分期、体重指数和化疗方案进行了调整。

病理反应为Miller和Payne病理反应评分4/5(肿瘤细胞丢失90%~100%)vs.1/2/3(肿瘤细胞丢失<90%)。根据RECIST1.1对放射学反应进行评分，并根据完全反应 + 部分反应与稳定型疾病 + 进展性疾病进行比较。给出了阿米蒂奇趋势检验的P值(双面)。缩写：FMD：禁食模拟饮食，MP：Miller and Payne，CR：完全缓解，PR：部分缓解，SD：稳定期疾病，PD：进展性疾病。源数据作为源数据文件提供。

在PP分析中(图5和补充表5)，在第一个周期和中途治疗前，顺应性口蹄疫减肥组的血糖明显低于常规饮食组(分别为P = 0.006和P = 0.042)。在第一周期和中途治疗前，顺应性口罩组胰岛素水平明显低于对照组(分别为P = 0.001和P <； 0.001)。胰岛素样生长因子-1在符合口蹄疫诊断标准的患者中途治疗时显著低于对照组(P = ，0.025)。大多数顺应性口蹄疫患者酮体呈阳性(93.3%)，而顺应性对照组仅有8.1%呈阳性(P <； 0.0001)。

在第1周期和中途治疗前−第1天或第0天测量数值。*P-VALUE<；0.001，**P-VALUE<；0.001(双面)。误差条表示平均值(如果数据为正态分布)或中位数的25%和75%的标准误差(如果数据为非正态分布)。采用独立t检验和Mann-Whitney检验，参考值：葡萄糖3.1~6.4nmol/L，胰岛素0~2 0mU/L，胰岛素样生长因子1 5.4~2 4.3nmol/L。缩写： ：空腹模拟饮食，胰岛素样生长因子1：胰岛素样生长因子1。

γ-H2AX强度水平在补充表6中报告。仅纳入依从性患者。化疗后3 h，两组各细胞类型的DNA-H2AX强度均因化疗而增高。与正常饮食的患者相比，患有口蹄疫患者的CD45+CD3+T淋巴细胞在化疗后DNA损伤的增加明显较少(P = 0.045，图6)。

误差条表示平均值的标准误差。采用独立t检验(双侧)。缩写：FMD：禁食模拟饮食。*P = 0.045。源数据作为源数据文件提供。

这是第一个评估口蹄疫对癌症患者化疗毒性和疗效影响的随机对照研究。结果表明，FMD显着加强了新辅助化疗对HER2阴性早期乳腺癌患者的放射和病理肿瘤反应的影响。ITT分析显示，与对照组相比，FMD组中放射学完全或部分反应的患者增加，放射学稳定/进展性疾病的患者减少。根据Miller和Payne的说法，PP分析显示了口蹄疫对病理反应的有利影响。FMD坚持的周期越多，手术标本中Miller和Payne评分4/5(记录>；90%的肿瘤细胞丢失)的百分比就越高(图4)。

偶然的是，三重阴性肿瘤患者随机接受FMD治疗的百分比是对照组的两倍(表1)。三重阴性肿瘤16、17的PCR更有可能发生。然而，三重阴性肿瘤在符合FMD的患者中明显较少见，而肿瘤对化疗的反应在符合FMD的患者中明显更有利(补充表2)。此外，在调整了肿瘤的受体状态后，FMD的积极作用仍然存在。这些事实表明，是FMD而不是激素受体状态决定了肿瘤的较好反应，这与广泛的临床前数据一致。

使用FMD作为化疗辅助药物的患者并不比不遵循饮食的患者经历更多的III/IV级不良事件，尽管他们没有同时服用地塞米松和FEC/AC。这表明FMD可以避免地塞米松在预防化疗副作用方面的需要。重要的是，与常规饮食时接受化疗的患者相比，接受FMD联合化疗的患者T淋巴细胞的DNA损伤较小，这表明FMD保护这些细胞免受化疗诱导的DNA损伤。

这项研究是一项II/III期研究，旨在分别评估口蹄疫对化疗毒性和有效性的影响。然而，一项预先定义的中期分析显示，联合组的总体PCR率低于预期(尽管与同一布格组18的类似试验中的PCR率相似)，因此需要招募两倍的参与者来可靠地判断口蹄疫对这一主要结果衡量标准的影响。由於这会延长研究时间，并需要额外拨款，DSMB建议在第二阶段完成时停止并报告结果。值得注意的是，只有131名患者参与的第二阶段研究，足以显示口蹄疫在提高乳癌细胞对化疗的敏感度方面的益处，在临床和病理层面都显示出有效性。

已经积累了10多年的临床前数据表明，禁食可以保护荷瘤小鼠免受化疗3的副作用，同时使肿瘤对其毒性作用1、2敏感。即使是一或几个周期的FMD本身就可以抑制多种癌症的发展，并提高小鼠1、15的化疗疗效，但也可以使乳腺癌和其他类型的肿瘤细胞免受免疫细胞15的攻击。因此，尽管许多患者不能在所有周期内坚持饮食方案，但也可以使乳腺癌和其他类型的肿瘤细胞免受免疫细胞15的攻击。因此，尽管许多患者不能在所有周期中坚持饮食方案，但它也可以使乳腺癌和其他类型的肿瘤细胞免受免疫细胞15的攻击。因此，尽管许多患者不能在所有周期中坚持饮食方案，但FMD本身就可以抑制多种癌症的进展，提高化疗的疗效。

只有几项通常规模较小的临床研究评估了禁食改善癌症治疗11、12、13、14的潜力，主要集中在治疗的可行性和毒性上。这些试验中只有两项是随机进行的，分别是11、12、13、14，但结果与目前的研究结果一致。在此之前，我们报告了在乳腺癌辅助化疗前禁食24 小时的一小部分妇女的血液学毒性和循环单核细胞的dna损伤。11.第二项随机研究显示，乳腺癌和卵巢癌患者在化疗14前后禁食60 h，生活质量得到改善，疲劳感减轻。还有另一项研究报告，禁食48-72小时的患者与化疗前后的24 h相比，3-4级中性粒细胞减少和白细胞的dna损伤有降低的趋势。另一项研究报告了禁食48-72小时的患者的生活质量和疲劳感有所减轻。另一项研究报告了禁食48-72小时的患者的3-4级中性粒细胞减少和白细胞的dna损伤的趋势。这些数据与目前的数据一致，表明FMD作为化疗的辅助手段是安全和有效的，至少在纳入时体重指数正常的患者中是安全和有效的。这是由10名不同癌症类型的患者所提出的。这些数据与目前的数据一致，表明FMD作为化疗的辅助是安全有效的，至少在纳入时体重指数正常的患者中是这样。

我们的数据应该被谨慎地解读，特别是PP分析的数据，它存在选择偏差的风险。然而，ITT分析证实了口蹄疫对放射反应的积极影响，同时清楚地显示出支持PP对病理反应的积极影响的趋势。此外，由于自选偏差，对照组患者决定主动禁食，这可能降低了ITT分析中FMD的积极影响。

总之，这项研究的结果首次表明FMD周期作为早期乳腺癌妇女化疗的辅助手段是安全有效的。这些发现与临床前数据一起鼓励进一步探索在接受广泛癌症治疗的患者中禁食/口蹄疫的益处。

这是一项随机、对照、观察者盲的研究。来自11个荷兰中心的符合条件的患者经组织学确诊为Her2阴性，II/III期(CT1cN + 或≥T2 Any CN，CM0)早期乳腺癌，有充足的骨髓储备(白细胞计数和GT；3.0 × 10 9/L，中性粒细胞绝对计数≥1.5 × 10 9/L，血小板计数≥10 0 × 10 9/L)，肝功能良好(胆红素≤1.5×正常上限，ALT和/或ASAT≤2.5×UNL，碱性磷酸酶≤5×UNL)，肾功能良好(计算肌酐清除率≥5 0 mL −1)，心功能正常，世界卫生组织表现状态0-2，19 kg m−2，无糖尿病，无口蹄疫过敏，

妇女们以1：1的比例随机接受口蹄疫(Xentigen™)或常规饮食，在每个化疗周期的前3天和当天接受治疗。口蹄疫是一种为期4天的植物性低氨基酸替代饮食，由汤、肉汤、液体和茶组成(附图3)。卡路里含量从第1天(~1200kcal)下降到第2-4d(~200kcal )。此外，第一天的碳水化合物/蛋白质/脂肪能量比约为3.5/1/2，而在随后的第三天，复合碳水化合物是主要的常量营养素(>；80能量%)。患者被允许在任何时候食用这些饮食成分。

.