人类对SARS-CoV-2没有预先存在的免疫力，这似乎是一个举世公认的事实，但事实真的是这样吗？Peter Doshi探索了关于免疫应答的新兴研究。
即使在新冠肺炎大流行期间超额死亡人数上升幅度最大的地区，自高峰以来的血清学调查也表明，至多只有五分之一左右的人有SARS-CoV2抗体：纽约为23%，伦敦为18%，马德里为11%。1、2、3在普通人群中，这一数字要低得多，许多全国调查报告的数字为个位数。
由于世界各地的公共卫生反应都是基于这样的假设，即在大流行之前，病毒在没有预先存在的免疫力的情况下进入人类群体，4血清调查数据导致许多人得出结论，正如世卫组织紧急事务负责人迈克·瑞安(Mike Ryan)所说，病毒“还有很长的路要走”。
然而，一系列研究记录了没有接触过SARS-CoV-2病毒的人中的反应性T细胞，这引发了人们对这种大流行病毒到底有多新的质疑，这具有许多意义。
至少有6项研究报告说，在没有接触过SARS-CoV-2病毒的人中，有20%到50%的人有T细胞对SARS-CoV-2的反应性。5 6 7 8 9 10。
在对2015年至2018年在美国获得的献血者血液样本进行的一项研究中，50%的样本显示出对SARS-CoV-2不同形式的T细胞反应性。5-11一项使用荷兰样本的类似研究报告称，10名未接触该病毒的人中有2名具有T细胞反应性。7个。
在德国，三分之一的SARS-CoV-2血清阴性的健康献血者(68人中有23人)检测到反应性T细胞。在新加坡，一个研究小组分析了从没有接触过SARS或新冠肺炎个人病史的人身上采集的样本；2019年7月之前采集的26个样本中有12个显示出对SARS-CoV-2的反应，11个样本中有7个样本来自对病毒血清呈阴性的人。8在英国和瑞典也发现了反应性。6 9 10。
虽然这些研究规模很小，而且还没有提供对SARS-CoV-2先前存在的免疫反应的准确估计，但它们很难被忽视，有几项发表在“细胞”和“自然”杂志上。加利福尼亚州拉霍亚免疫学研究所的免疫学家亚历山德罗·塞特(Alessandro Sette)是几项研究(方框1)的作者之一，他告诉“英国医学杂志”，“目前有许多研究在不同的大陆、不同的实验室发现了这种反应性。作为一名科学家，你知道这是站稳脚跟的标志。“
方框1在2009年末，也就是世界卫生组织(World Health Organization)宣布H1N1“猪流感”病毒成为全球大流行几个月后，亚历山德罗·塞特(Alessandro Sette)是一个团队的成员，该团队致力于解释为什么这种所谓的“新”病毒似乎没有造成比季节性流感更严重的感染。12个。
他们的答案是成人人群中已经存在的免疫反应：B细胞，特别是T细胞，它们“已知会削弱疾病的严重性”。其他12项研究得出了同样的结论：具有先前存在的反应性T细胞的人患H1N1疾病的程度较轻。13 14此外，美国疾病控制及预防中心(US Centers For Disease Control And Prevention)在2009年爆发期间进行的一项研究显示，33%的60岁以上人士对2009年H1N1病毒有交叉反应抗体，这导致疾控中心得出结论，对新的H1N1病毒株存在“一定程度的预先存在的免疫力”，尤其是在60岁以上的成年人中。15个。
这些数据迫使世卫组织和疾控中心改变了观点，从2009年前认为大多数人“将对大流行病毒没有免疫力”16转变为承认“一个人对大流行病毒的脆弱性在一定程度上与先前存在的对病毒的免疫力水平有关”。17但到了2020年，这一教训似乎已经被遗忘。
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研究人员还相信，他们已经在确定免疫反应的起源方面取得了坚实的进展。“我们的假设当然是所谓的‘普通感冒’冠状病毒，因为它们关系密切，”“科学”杂志上一篇证实了这一假设的论文的资深作者丹妮拉·韦斯科夫(Daniela Weiskopf)说。18“我们已经证明，这是一种真正的免疫记忆，部分来源于普通感冒病毒。”另外，新加坡的研究人员对普通感冒冠状病毒的作用得出了类似的结论，但指出一些T细胞的反应性也可能来自其他未知的冠状病毒，甚至可能来自动物来源。8个。
总而言之，越来越多的研究记录了先前存在的对SARS-CoV-2的免疫学反应，这可能会迫使大流行规划者重新审视他们关于如何测量人口易感性和监测流行病传播程度的一些基本假设。
测量抗体的血清效价调查一直是测量特定人群中感染SARS-CoV-2(并对其具有一定程度的免疫力)的比例的首选方法，通过估计群体免疫阈值，可以了解我们在这场大流行中所处的位置。无论我们是通过自然衍生免疫还是通过接种疫苗来克服它，我们的感觉是，在我们达到群体免疫水平之前，它不会结束。
事实上，即使在受灾最严重的地区，也只有一小部分人显示出针对SARS-CoV-2的抗体，这使得大多数规划者认为大流行远未结束。在纽约市，刚刚超过五分之一的被调查者携带抗体，卫生部门得出结论，“由于这个数字仍然低于群体免疫阈值，监测、检测和接触者追踪仍然是基本的公共卫生策略。”19“无论这个数字是多少，我们都离它很远，”世卫组织的瑞安在7月下旬说，他指的是群体免疫阈值(方框2)。
方框2在理论上，传染病的爆发遵循一定的轨迹。在缺乏免疫力的人群中，新的感染迅速增长。在某个时候，这种增长应该会出现拐点，发病率将开始下降。
20世纪70年代产生了一种理论，将这一拐点定义为群体免疫阈值(HIT)，并提供了一个简单的估计其大小的公式：HIT=1−1/R0(其中R0是疾病的基本繁殖数，或易感人群中感染个体产生的继发病例的平均数量)。这一简单的计算已经-并将继续指导-许多疫苗接种运动，通常用于确定疫苗接种的目标水平。20个。
该公式基于两个假设：在给定的人群中，免疫力均匀分布，成员随机混合。虽然疫苗可能以近乎随机的方式交付，但从最早的几天起，人们就对随机混合假设提出了质疑。福克斯和他的同事在1971年写道，除了某些封闭的小群体，如“孤儿院、寄宿学校或新兵连队”，真正的随机混杂是例外，而不是规则。“我们很难假设即使是一个小镇也是单一的均匀混合单元。每个人通常只与少数人有密切接触，可能在10-50人左右。“。
近50年后，斯特拉斯克莱德大学(University Of Strathclyde)的传染病模型师加布里埃拉·戈麦斯(Gabriela Gomes)再次引发了人们的担忧，即该理论的基本假设并不成立。她的团队说，人们不仅不会随机混合，感染(和随后的免疫)也不会随机发生。“更易感染和更有联系的人有更高的感染倾向，因此可能更早产生免疫力。由于这种自然感染的选择性免疫，异质人群需要较少的感染才能跨过他们的群体免疫门槛，“他们写道。22虽然大多数专家已经将SARS-CoV-2的R0(通常估计在2到3之间)得出结论，认为至少有50%的人需要免疫才能达到群体免疫力，但戈麦斯和他的同事计算的门槛是10%到20%。22 23。
德国明斯特大学(University of Münster)流行病学荣休教授乌尔里希·凯尔(Ulrich Keil)表示，随机分布免疫力的概念是一个“非常天真的假设”，它忽略了人群中健康状况的巨大差异，“也完全忽视了社会条件可能比病毒本身更重要”。他补充说：“这里的结核病就是最好的例子。我们都知道，免疫系统在很大程度上依赖于一个人的生活条件，而这在很大程度上取决于教育和社会条件。“。
牛津大学的Sunetra Gupta领导的另一个研究小组通过考虑人口中先前存在的免疫力问题，得出了类似的结论，即降低了群体免疫力阈值。古普塔的研究小组计算出，当一个人群中有预先存在的免疫力的人时，正如T细胞研究可能表明的那样，基于R0为2.5的群体免疫阈值可以从感染人群的60%降至10%，这取决于先前存在的免疫力在人群中的数量和分布。24个。
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但众所周知，记忆T细胞能够影响临床严重程度和对未来感染的敏感性，25 T细胞研究记录了20%-50%的人对SARS-CoV-2的预先存在的反应性，表明抗体并不是全部。
卡罗林斯卡研究所的免疫学家马库斯·布格特告诉“英国医学杂志”：“也许我们采取血清学测试等措施来看看有多少人感染了病毒，这可能有点天真。”“也许外面有更多的豁免权。”
这项研究有力地提醒人们，免疫学中几乎没有什么东西是千篇一律的。生理反应可能没有大众想象中那么明显的区别：暴露在环境中不一定会导致感染，感染不一定会导致疾病，疾病也不一定会产生可检测到的抗体。在人体内，各种免疫系统组件的作用是复杂和相互联系的。B细胞产生抗体，但B细胞受T细胞的调节，当T细胞和抗体都对体内的病毒产生反应时，T细胞对受感染的细胞也会产生抗体，而抗体则有助于防止细胞被感染。
Buggert的祖国一直处于群体免疫力辩论的前沿，瑞典针对该病毒的轻触式策略导致了许多审查和怀疑。26瑞典的疫情似乎确实在下降，Buggert在8月份说。“我们现在的病例要少得多。在这座拥有200万人口的城市里，我们大约有50人与新冠肺炎一起住院。“。在疫情高峰期，有数千例病例。Buggert说，一定发生了什么事情，特别是考虑到社交距离“总是很少被遵循，而且只会变得更糟。”
对于牛津大学流行病学家苏内特拉·古普塔(Sunetra Gupta)来说，理解这一“东西”是一个核心问题。古普塔开发了一种计算群体免疫阈值的方法，该方法纳入了预先存在的先天抵抗力和交叉保护的变量。24她的研究小组认为，“如果有一小部分人口不能传播病毒，那么群体免疫阈值可能会大大降低。”
古普塔解释说：“传统观点认为，封锁是在疫情曲线上升时发生的。”“因此，一旦解除锁定，这条曲线应该会继续上升。”但在纽约、伦敦和斯德哥尔摩等地，这种情况并没有发生。问题是为什么。
“如果伦敦的疾病没有传播得太广，而且只有15%的人经历过病毒(正如血清学测试所表明的那样)，那就是这样的话。。。在这种情况下，如果你解除封锁，你应该会看到案件立即和相应的增加，就像我们在许多其他环境中观察到的那样，“古普塔告诉BMJ，”但这并没有发生。这就是事实。问题是为什么。“。
她说，可能的答案有很多种。其一是社会距离已经到位，人们正在控制这种传播。另一种可能性是，许多人是因为T细胞反应或其他原因而免疫的。“不管是什么，”古普塔补充说，“如果有很大一部分人不允许感染，那么考虑到SARS-CoV-2的传染性，这一切都是有意义的。”
Buggert在瑞典的研究似乎支持了这一观点。在调查确诊的新冠肺炎患者的近亲时，他发现血清阴性或无症状的患者有T细胞反应。10大约60%的家庭成员产生抗体，90%的家庭成员有T细胞反应。(其他研究也报道了类似的结果。“这么多人感染了病毒，却没有产生抗体，”巴格特总结道。
与似乎占据新闻主导地位的抗体研究相比，T细胞研究几乎没有受到媒体的关注(Buggert说，可能是因为抗体比T细胞更容易、更快、更便宜)。最近的两项研究报告说，SARS-CoV-2的自然获得性抗体在仅仅2-3个月后就开始减弱，这加剧了非专业媒体对重复感染的猜测。28 29 30。
但是T细胞研究给出了一种本质上不同的、更乐观的解释。例如，在新加坡的研究中，在感染SARS患者17年后发现了SARS-CoV-1反应性T细胞。研究人员写道：“我们的发现还提高了这样一种可能性，即感染相关病毒后产生的持久T细胞可能能够保护或改变由感染SARS-CoV-2引起的病理。”
T细胞研究也可能有助于揭开新冠肺炎的其他谜团，比如为什么儿童出人意料地没有受到大流行的首当其冲，为什么它对人的影响不同，以及儿童和年轻人的高无症状感染率。
与我交谈的免疫学家一致认为，T细胞可能是一个关键因素，可以解释为什么纽约、伦敦和斯德哥尔摩等地似乎经历了一波感染浪潮，随后没有死灰复燃。这将是因为免疫的保护性水平，不能仅通过血清学来衡量，而是预先存在的和新形成的免疫反应相结合的结果，现在可以在人群中存在，防止新感染的流行上升。
但他们都很快注意到，这只是一种猜测。在形式上，预先存在的T细胞反应性的临床意义仍然是一个悬而未决的问题。“人们说你没有证据，他们是对的，”Buggert说，他补充说，他研究中的历史献血者样本都是匿名的，这排除了纵向跟踪。
有一种观点认为，T细胞的反应可能是有害的，容易患上更严重的疾病。“我认为这不太可能，”塞特说，同时强调我们仍需要承认这种可能性。“也有可能这绝对不会有什么不同。交叉反应太小或太弱，不会影响病毒。另一个结果是，这确实起到了作用，它会让你做出更好的回应。“。
Weiskopf补充说，“现在，我认为一切都是可能的；我们只是不知道而已。我们乐观的原因是我们在其他病毒中看到[T细胞反应]实际上对你有帮助。“。一个例子是猪流感，研究表明，先前存在反应性T细胞的人临床上有较轻微的疾病(方框1)。12 13 14。
Weiskopf和Sette坚持认为，令人信服的证据可以通过一项精心设计的前瞻性研究来获得，该研究跟踪了一组在接触SARS-CoV-2之前登记的人，比较了那些有和没有预先存在的T细胞反应的人的临床过程。
新加坡杜克国家大学医学院传染病教授Antonio Bertoletti说，理解先前存在的SARS-CoV-2T细胞反应性的保护价值“与疫苗的情况相同”。“通过接种疫苗，我们的目标是刺激抗体和T细胞的产生，我们希望这种免疫诱导将保护…。但我们需要进行III期临床研究，才能真正证明其效果。“。
德国研究人员得出了同样的结论，他们争辩说，他们的T细胞发现代表了“启动全球前瞻性研究的决定性理由”，将先前存在的反应性与临床结果进行了映射。其他31个团体也呼吁做同样的事情。6个。
伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的两名免疫学家在7月中旬发表在“科学免疫学”(Science Immunology)上的一篇评论文章中写道，“在疫情爆发之初，一个关键的口号是，我们需要抗体数据的游戏规则改变者来了解谁被感染了，有多少人受到了保护。”“随着我们对这种具有挑战性的感染有了更多的了解，是时候承认我们也确实需要T细胞数据了。”
从理论上讲，新冠肺炎疫苗试验的安慰剂组可以提供一种直接的方式来进行这样的研究，方法是比较对SARS-CoV-2有T细胞反应性的人和没有T细胞反应性的人的临床结果。然而，BMJ对两个正在进行的大型安慰剂对照III期试验中正在研究的所有主要和次要结果指标的审查表明，没有进行这样的分析。33 34。
现有的免疫力会比未来的疫苗更具保护性吗？不研究这个问题，我们就不会知道。
我感谢胡安-安德烈斯·利昂(Juan-Andres Leon)和安吉拉·斯佩尔斯伯格(Angela Spelsberg)对本文草稿的评论。
利益冲突：我是本文引用的乌尔里希·凯尔(Ulrich Keil)的同事。竞争利益的一般声明可在https://www.bmj.com/about-bmj/editorial-staff/peter-doshi上找到。
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