胚胎如何设定它们发育的时钟

生物学中有一点问题是如此明显，以至于大多数生物学家最终都不会认为它是一个问题。人类和老鼠(以及大多数其他哺乳动物)收集的东西几乎都是从受精卵发育而来的。他们使用一组几乎相同的基因来做到这一点。但是老鼠在21天内就能做到这一点，而人类需要10倍以上的时间才能做到这一点。

你可能会试图将其归因于不同数量的细胞，但当你在哺乳动物的多样性中移动时，这些都不会真正排成一条线。当你试图解释像鸟类和爬行动物这样的东西时，事情变得更加令人困惑，它们也使用相同的基因来制造许多相同的东西。这道算术题就是解不出来。发育中的生物体如何设法一致地平衡细胞数量、发育时间和静态的基因网络？

生物学家刚刚开始弄清楚这一点，本周发表的两篇论文标志着该领域取得了一些重大进展。

在英国的两组研究人员中，有一组观察了运动神经元的产生，运动神经元继续连接脊髓和肌肉，使我们能够移动。斑马鱼制造运动神经元只需要不到一天的时间，老鼠大约需要4天，人类需要2周-时间差别相当大。然而，这一过程在这些物种中都是由一组相同的基因控制的，所以这并不是明显的遗传差异。

为了弄清楚到底发生了什么，他们使用了一种系统，在该系统中，干细胞被引导形成运动神经元。他们发现，即使在发育中的胚胎之外，细胞仍然遵循某种内部时钟：小鼠干细胞需要两到三天才能形成运动神经元，而人类干细胞需要大约一周的时间。

为什么会发生这种事？研究人员推测，也许人类细胞没有像运动神经元那样获得那么多告诉细胞发育的信号。研究小组制造了更多的干细胞，并将它们暴露在一种模拟该信号的化学物质中。这并没有改变任何事情。可能运动神经元发育的关键基因在人类细胞中受到不同的调控。因此，他们提取了其中一个基因的人类版本，并将其放入老鼠细胞中。它的行为就像老鼠基因一样。这表明基因调控不是一个因素，因为它只是跟随它恰好在的任何细胞。

因此，研究人员开始详细研究基因活动。从DNA开始，基因被转录成RNA，然后RNA被翻译成蛋白质。这些产品中的每一种-RNA和蛋白质-在被降解之前都有平均寿命。由于RNA和蛋白质的产生似乎不是控制因素，研究小组检查了RNA和蛋白质在人类细胞中的寿命是否更长。他们给它们添加了一个标签，然后关闭了生产，使研究小组能够追踪到随着蛋白质或RNA的腐烂，标签逐渐丢失的过程。

这表明，关键运动神经元基因的RNA在小鼠和人类细胞中的水平相同。但老鼠细胞中的蛋白质持续时间不到人类细胞的一半。虽然他们没有检查特定的蛋白质，但这可能解释了小鼠发育较快的一些原因。另一个因素是细胞分裂。当细胞分裂时，每个子细胞得到的蛋白质是其母细胞的一半。他们的研究人员发现，老鼠细胞比人类细胞分裂得更快，这将有效地降低蛋白质水平，甚至比稳定性更低。

研究人员承认，他们还没有检查任何特定参与运动神经元发育的蛋白质是或多或少稳定的，或者这种差异是否存在于其他组织或其他时间。幸运的是，另一个主要设在日本的研究小组同时也在研究一种不同的组织。

研究人员观察了沿着发育中的脊髓两侧形成的称为体节的结构。它们继续产生肋骨和脊椎，以及大量的肌肉。肋骨和脊椎是重复的结构，体节在早期胚胎中有类似的重复结构，在典型的哺乳动物中形成了数十个重复结构。它们是以从头到尾的方向形成的，它们的形成就像钟表一样运转：在之前的体节形成几个小时后，新的体节会从发育中的脊髓一侧松散的细胞毯子中凝结出来。

考虑到这里的主题，听到不同物种的时钟运行时间不同也就不足为奇了：斑马鱼大约30分钟，鸡大约90分钟，老鼠大约2到3小时，人类大约4到6小时。这再次提出了一个问题，如果所有这些物种都有非常相似的基因集合，为什么时钟的时间会有如此大的差异。

像其他研究人员一样，这个小组使用了来自老鼠和人类的干细胞，并诱导它们形成体节。同样，干细胞的行为与完整的胚胎组织非常相似：小鼠干细胞花了120分钟才开始产生体节特异性基因，而人类干细胞用了320分钟才开始产生体节特异性基因。

如果细胞相互发出信号来控制时间，那么只有当细胞在物理上非常接近的时候，它才会起作用。因此，作者将它们分散在一个非常稀疏的培养皿中，这样几乎没有细胞会有任何邻近的细胞。尽管如此，体节特异性基因活动的开始仍然保留了这两个不同物种的独特时间。

与另一个小组一样，这个研究小组将一个关键体节基因的人类版本放入小鼠干细胞中。这减慢了老鼠的时钟，但只慢了大约20分钟-它的运行速度仍然比人类细胞快得多。当干细胞被用来制造真正的老鼠时，时钟再次变慢，但人类基因足够好，可以培育出一只健康的成年老鼠。

因此，研究人员开始检查该基因是如何用于产生蛋白质的。而且很多小事似乎都加在一起了。在人类细胞中，体节特异性基因从第一次激活到产生蛋白质需要大约半个小时的时间。在准备翻译成蛋白质之前，RNA的处理(称为剪接)也有延迟。而且，与另一项研究一样，这种蛋白质在人类细胞中需要更长的时间才能腐烂。

所有这一切都表明，人类细胞的新陈代谢普遍较慢，这会使所有这些发育过程变得温和。但作者检查了其他六种体节特异性蛋白的稳定性，发现其中只有一半在人类细胞中的寿命比在老鼠细胞中的寿命更长。显然，有比普遍放缓更复杂的事情正在发生。

真的，这种复杂性并不令人惊讶。因为，虽然脊椎动物发育的大致轮廓在大多数物种中可能是相同的，但有许多显著的差异-比如人类的大脑相对较大，或者老鼠的尾巴拉长。考虑到这些差异，认为一个单一的、整洁的系统能够处理实现这些事情所需的所有时间更改可能是不切实际的。

事实上，似乎有很多因素导致了人类的普遍减速-细胞分裂较慢，蛋白质破坏较慢，RNA处理时间较长-这一事实可能会允许更大程度的灵活性。不同的组织可以使用该组潜在时钟的不同子集来帮助对它们的发育进行计时。不幸的是，这将意味着研究人员将不得不梳理出一大批较小的影响，当他们观察不同的组织时，他们将学到不同的东西。

但是生物学的大部分都是建立在这种渐进的进展之上的，这最终确实成功地构建了一幅宏伟的图景。