这里有一篇有趣的论文，刚刚发表在“美国医学会杂志”(ACS Med)上。是化学。信件。这两位作者(托德·威尔斯(Todd Wills)和艾伦·利普库斯(Alan Lipkus)都在化学抽象公司工作)回顾了药物审批，着眼于其中涉及的化学结构(在CA工作肯定会让人在这方面占得先机！)。他们通过询问新药多久也会有以前没有在任何批准的药物中出现过的新结构，来解决更广泛的药物创新话题。
这在两个细节级别上完成：脚手架和形状。前者是你修剪掉结构中所有的非环侧链后得到的，而后者是你把所有剩下的原子重新设置成普通碳之后得到的支架。“。大多数批准的药物都有某种环，所以通过这些技术你不会损失太多，作者确定了自1938年以来FDA批准的1089个新分子实体(NME)的集合。他们将这些化合物的结构分为三类：“先锋”是指其形状和支架从未在NME中使用过的化合物。“移民者”是那些使用过一般形状的人，而不是特定的脚手架(因此它允许氮气的移动等等)。而“殖民者”是其形状和支架已经使用过的化合物，因此只在侧链上有所不同。
事实证明，先锋分子实际上在治疗创新分子列表中的比例过高，这一点很好确定。作为一名合成化学家，这是你想听到的，但看到它被量化是件好事。先驱者之后(最终)有大约20%的时间是大致相似的定居者分子，而定居者分子最终大约有20%的时间是相似的殖民者分子跟随的。学习医学史的学生可能会想起詹姆斯·布莱克爵士的一句话，他说寻找新药的最好方法是从旧药开始！事实上，从1970年到21世纪初，殖民者级药物结构是FDA批准的三种药物结构中数量最多的，但从那时起，先锋类型的结构已经起飞，并确立了前所未有的领先地位。这似乎是由两个同时因素造成的--先锋建筑的数量增加了(自1990年代以来一直在以粗略的、现在正在加速的方式增加)，而殖民建筑的数量则明显减少。(如果你想知道的话，中间类别的定居者化合物一直在以大致相似的水平排在第三位)。
在过去的20年里，有248座先锋建筑获得批准，作者仔细研究了这些建筑。在2000-2004年期间，大型制药公司(艾伯维、阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来公司、葛兰素史克公司、强生公司、默克公司、诺华公司、辉瑞公司、罗氏公司和赛诺菲公司)占批准的先锋结构药物的43%，但这一数字在随后的五年中每五年都在下降，现在为30%。但这并不是因为大型制药公司的数字本身在下降，更多的是来自该公司以外的各地的数字增长如此强劲。作者推测，在拥有制造真正新结构的资源方面，研发机构的规模和规模可能不会像过去那样具有优势。
情况很可能是这样，所以推测一下原因是很有趣的。也许是更广泛的商业选择，包括有趣的(和以前不用于药物的)构件？你还想知道容易进行的化学反应(金属催化的偶合等)的影响。这些似乎最适合于产生定居者和殖民者，但也可能是因为它们允许更容易地调查新的脚手架。但至于这些新的支架最初来自哪里，商业供应是我能想到的过去20年来的主要变化。还有其他理论吗？
好吧，好吧，我会这么说的：我可能会选择不那么具有历史意义的词汇。
这些发现看起来确实像是对制药公司喜欢仿制药物和某一主题的细微变化的常见说法的优雅反驳，尽管这一反驳是部分的，因为它们懒惰和贪婪。还是我读得太多了？
开了Nexium，然后我的保险拒绝了它，然后发现它只是奥美拉唑(一种仿制药！)。但过滤到S-对映体，价格是50倍，我确实怀疑有时由于贪婪而抄袭/常绿的情况确实会发生。
我认为，基本上每次公司认为这是可行的时候，这种情况就会发生。为什么不会呢？
他们绝对会这么做。这并不等同于说这是主要的…。任何东西…。在大多数制药公司。
“Pharma尽可能地挤出所有现有药物和接近变种的药物”和“Pharma基本上每时每刻在新药上投入巨资”听起来像是相反的声明，但我不认为他们真的是这样。
诚然，你不能责怪制药公司做了他们可以逃脱的事情，但你可以指责FDA和美国专利局助长了像Nexium这样的骗局。将外消旋混合物分解成单一的异构体并不是什么新鲜事，当你和其他每个人从第一天起就知道一个异构体负责这种活性。如果你想把它作为一种新药推向市场，没问题，但它不应该得到本质上是原始药物专利延长的东西，从而避免仿制药竞争。这不是第一次使用这种骗局，也不会是最后一次，除非监管机构制止这种骗局。考虑到广泛的监管捕获，我不会对此屏息以待。
我以为对映体的专利并不能阻止非专利外消旋混合物的仿制。我是不是弄错了？(需要明确的是，我的假设是，他们会在对映体上赚钱，因为医生和保险公司很容易被欺骗，而不是因为他们阻止了仿制药。)。
我不清楚，我的意思是他们在销售对映体药物时避免了仿制药竞争。是的，最终他们看到了来自外消旋仿制药的一些竞争，但到那时，他们已经建立了新的品牌主导地位，没有充分的理由。
当然，在对化学等效性进行标准审查后，仿制药也应该能够制造和销售对映体形式。
规则应该是你预先区分对映体形式之间的差异。如果一种形式有预期的活性，而另一种形式有偏离目标的活动和不利影响，你应该在一开始就解决这些问题，而不是在你的外消旋混合物进入市场并饱和了十年或更长时间之后。
没有某种特殊的登录帐户，无法回复回复。回复马可7：10的帖子。所以你认为任何试图获得外消旋药物批准的人都必须有一种方法来拆分对映体，然后进行全面的毒理和临床试验？这可能是理想的，但也许不应该阻止其他有益的药物获得批准。考虑到时间、经验和技术的进步，可以证明一种对映体是最佳的。那些从事后一项工作的人难道不应该从他们的发现的专利中受益吗？
我想我仍然不反对对映体专利，只要有仿制外消旋可用。大型制药公司向我们出售我们不需要的药物赚了很多钱，这几乎不是什么秘密，但-只要他们的营销从技术上讲是FDA合法的-解决这个问题的办法不是解雇监管机构，而是更知情的消费者。(取缔直接面向消费者的广告可能是其中的一部分，但我没有得到足够的信息来进一步置评。)。
“所以你认为，任何试图获得外消旋药物批准的人都必须有一种方法来拆分对映体，然后通过全面的毒理和临床试验，对这两种药物进行预先的试验？”
不，我认为他们要么这样做，要么放弃未来对个别对映体的任何索赔。只要其他人可以进来，做他们不想做的事情，而且那个政党可以从这种努力中获利，我就没有问题。这不是目前的工作方式。
“考虑到时间、经验和技术的进步，可以证明一种对映体是最佳的。”从事后一项工作的人，难道不应该从他们的发明专利中获益吗？“。
是的，完全正确，但是今天专利权不是这样运作的。从事后一项工作的人总是原始专利的持有者。在授予原始化合物的专利中有广泛的权利要求，包括对映体、衍生物、厨房洗涤槽的加合物等。竞争对手如果不打一场昂贵而漫长的法律战就无法触及它，而在目前的环境下，他们很可能会输掉这场官司。其他人根本没有动力去追求几乎肯定和容易的原始药物改进，而原始专利持有者完全有动力等待这样做，然后二次探底。
首先，未来出现进一步的“对映体改变”制剂/专利的可能性很小，但要想了解这方面的背景，就需要了解…。几十年前，手性分离实际上可能是相当困难的；即使是简单的手性分析通常也是困难或不可能的。更不用说规模…上的手性分离了。此外，手性合成的技术/方法还没有达到现在的水平(特别是不能放大)。几十年前，我们不得不考虑这一点，原因很简单，那就是目前市场上的外消旋药物的研发工作就是在那个时候进行的。消旋混合物随后被当局(如FDA/EMA)接受，原因很简单：(A)它们被认为是好的药物，以及(B)人们接受单一对映体不是一个实际的选择。如今，由于技术和方法论以惊人的方式扩张，如果你试图向当局提交外消旋混合物，你会被一笑置之。仅仅因为我们生活在另一个时代。记住，经典的分辨率并不总是有效的，即使当它“将会”的时候，你仍然必须实际地创造出为你做这项工作的水晶形状。我们仍然不知道这会是什么提前！请记住，您可以进行盐分筛选，但什么也得不到，但稍后再试一次，就会成功…。很简单，因为结晶作用(虽然是热力学的)是由动力学控制的。如果你没有水晶的脚手架，它可能需要很长很长时间才能“出现”…。好了！
因此，当可以为以前的外消旋药物制造纯对映体的技术开始出现时，公司很自然地会对它们进行检查。应该指出的是，有时它提供了更好的产品，有时它提供了更差的产品，有时它没有什么不同。在文献中有一些有趣的例子！但同样需要指出的是，检查这些纯对映体的不仅仅是原始生产商。一些公司通过分离对映体并为其申请专利，有时自己销售纯对映体，有时将其授权给原始生产商，从而形成了一个商业案例。
同样，从专利的角度来看，几十年前生产纯对映体可能是困难的，或者(在实际意义上)不可能生产纯对映体，因此纯对映体的生产(及其用途)通常可以通过“创造性和新颖性”测试才能获得专利。如今，除非有非常特别的东西，否则专利审查员不会在外消旋体已知的情况下允许对其提出要求，因为它不会被认为是创造性或新奇的。
我应该注意到，多态也存在类似的情况。许多年前，一种新的多晶型很容易获得专利，原因很简单，因为它们(概念)是新颖的。如今(一般来说)，你需要申请一种多晶型(例如，用于提纯，或更好的溶出度)，才有很好的机会获得专利(新盐也可以说是类似的；本质上是相同的交易)，但现在(一般来说)，你需要申请一种多晶型(例如，用于提纯，或更好的溶出度)，才有相当的机会获得专利。再一次，在过去的几十年里，关于什么是新奇或发明的标准已经大大提高了(确实应该这样)。
它可能是这样的：“标准”(我知道；“标准”通常只对那些不需要自己去做的人来说才是容易的…。！😉)配方(如正常、缓释等)将来将更难获得额外专利，原因大致相同。除非它能清楚地证明它能带来好处。归根结底，这就是专利制度应该做的事情：努力把创新的门槛一直推得更高。是的，当前的系统有很多方面是有缺陷的，但它比许多其他系统要好得多。…。
美国专利局也允许为新的多态性申请专利。很多时候，制药公司仅仅通过为一种新的多态性申请专利就可以扩大他们现有的市场主导地位。当Zantac是世界上最畅销的药物时，一家加拿大公司试图为一种新的多晶型申请专利，但葛兰素史克证明了这两种已知的多晶型在体内进行了交换，从而击退了竞争。
看一看绑定盲目地看结构是很有趣的。但是我们记住，例如非甾体抗炎药的关键药效团是(无环的)乙酸部分，正是附加的环(和可选的甲基，从醋酸中制造出专有的)占据了这个空间。
HMGCoA还原酶抑制剂(“他汀类”)也是关键的药效团是非环β-β-二羟基羧酸链(可能以内酯的形式存在，也可能不以内酯的形式存在)，专注于芳香烃的亲脂性斑点是错过了这些药物的全部要点。
“但我们记得，例如非甾体抗炎药的关键药效团是(无环)乙酸部分，…。“我认为情况并非如此。如果你看看非甾体抗炎药的原型，它是阿司匹林，实际上是一种苯基甲酸；然后是苯乙酸，比如双氯芬酸；然后是苯基本体酸，比如布洛芬。非甾体抗炎药是芳基乙酸等，而不是醋酸本身：一般说来，不含芳基，不含非甾体抗炎药。
是的，典型的非甾体抗炎药需要亲脂性的斑点。但是这种芳香的细节并没有告诉我们多少关于这种药物的信息。关键是醋酸(或本体酸)。HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)也是如此。芳烃可以控制组织分布(并且可以逃避专利)，但它不能制造药物。
根据“大制药”公司在其选定名单上的份额，市场份额的下降有多少是由文物造成的？1995年，这些公司刚刚进入这个领域，不会产生重大影响，但根据2020年的运营情况，它们会被认为是大型制药公司，这会不会产生影响？(Gilead和Vertex是我脑海中浮现的很好的例子)。
如果向新化学基序的转变是由知识产权考虑和操作自由推动的，那在某种程度上会更糟吗？
无论对发明者还是潜在的竞争者来说，专利制度都是创新的巨大推动力。开国元勋们专门把它写进宪法是有原因的，那就是“促进科学进步和有用的艺术”。
我认为，90年代的CombiChem热潮可能是人们转向更新分子的部分原因。尽管CombiChem在大肆宣传的加强药物发现的革命中失败了，但它确实改变了某些想法，并提供了一个工具，以扩大如何以及在哪里寻找生物相互作用的新结构。
我发现有趣的是，拓荒者并不是定居者的主要指标。作为一名(前)医学化学家，我和其他许多人会观察竞争对手分子的形状，然后尝试在另一个脚手架上重述它。是医化101(或者102)。你可能会认为这种做法会出现在数字中。
分析技术在多大程度上是一个因素？如果日常工作更简单，只需常规访问步进式LC/MS、2D-NMR、HRMS等，那么新的(可能更复杂的)结构更容易开发。
回复NAT(再次似乎无法将我的回复定向到本网站的正确位置)。
你声称只要市场上有外消旋，你就不反对对映体特定的专利。如果对映体特定专利显示了不受欢迎的对映体的危害，该怎么办？你说大制药公司(Big Pharma)卖给我们不需要的药物(没有证据)赚了很多钱。你会阻止那些试图阻止患者服用现已证实的有毒对映体的特定对映体专利吗？做出这种区分的实体是否应该不能从他们建立了对映体差异的研究中受益？
在我的评论中有一个隐含的假设，我应该说得更清楚，那就是外消旋药物已经被FDA批准了，用于治疗与新的纯对映体版本相同的情况。上面的例子(Nexium/Prilosec)和Celexa/Lexapro都是如此。我不知道FDA如何取消对现有药物的批准的细节，但我假设有一个独立于专利局的基于科学的标准程序。如果制药公司发现它的外消旋药物有毒，当然应该立即通知FDA并将其撤出市场，而不是将这一信息埋葬在专利申请中！
如果私家侦探有律师知道如何起诉学生，给我打个电话。
通常情况下，最成功的药物并不是该群体中上市的第一种药物。一些较晚推出的Me Too药物可以有更好的效率，因此也会有更高的销量。
因此有这样一句话：“早起的鸟儿有虫吃，但得到奶酪…的却是第二只老鼠。”
另一个影响是，如果这是一个新的领域，那么第一家公司就会花费大量的时间和资源来证明这种效果的有效性。因此，如果其他人来的效果更好，他们就可以进入“预制”的市场…。
在高通量筛查等方面使用更好的仪器又如何呢？我想这在过去更多是为大公司保留的，而现在即使是相对较小的实验室也变得相当标准。
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