“治愈心脏病”？在猴子身上打一针就成功了

如果一次注射就能终生降低血液中胆固醇和甘油三酯的水平呢？

在第一次这类基因编辑实验中，科学家们在猴子身上禁用了两个增加心脏病风险的基因。人类也携带这些基因，这项实验提高了人们的希望，即有一天头号杀手可能会被驯服。

“这可能是治疗心脏病的良方，”芝加哥大学普利兹克医学院(University Of Chicago Pritzker School Of Medicine)脂质诊所主任迈克尔·戴维森(Michael Davidson)博士说，他没有参与这项研究。

但人类试验还需要数年时间才能开始，到目前为止，基因编辑技术的记录好坏参半。现在就知道该策略在人类身上是否安全有效还为时过早；在未来一段时间内，即使是猴子也必须监测副作用或其他治疗失败。

这一结果于周六在国际干细胞研究协会(International Society For Stem Cell Research)年会上公布，今年实际上有全球约3700人参加。科学家们正在撰写他们的发现，这些发现还没有经过同行评议或发表。

研究人员着手阻止两个基因：PCSK9，帮助调节LDL胆固醇水平；以及Angptl3，调节甘油三酯(一种血脂)系统的一部分。这两个基因在肝脏中都很活跃，而肝脏是产生胆固醇和甘油三酯的地方。那些遗传了破坏基因功能的突变的人不会得心脏病。

血液中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高的人患心脏病、心脏病发作和中风的风险大大增加，这些都是大多数发达国家的主要死亡原因。制药公司已经开发并销售了两种所谓的PCSK9抑制剂，它们可以显著降低LDL胆固醇，但它们很昂贵，必须每隔几周注射一次。

由首席执行官Sekar Kathiresan博士领导的Verve Treeutics的研究人员决定改为编辑这些基因。他们开发的药物由两段RNA组成-一个基因编辑器和一个微型向导，它将编辑引导到基因组325亿个字母中的单个人类DNA序列，该序列由23个字母组成。

RNA被包裹在微小的脂球中，以保护药物不会在血液中立即降解。脂球直接进入肝脏，在那里被肝细胞摄取。球体的内容被释放，一旦编辑器落到目标上，它就会将序列中的一个字母更改为另一个字母-就像铅笔擦除一个字母，然后在另一个字母上书写一样。

研究人员报告说，该系统不仅在13只猴子身上起作用，而且似乎每个肝细胞都经过了编辑。经过基因编辑，猴子的低密度脂蛋白水平在两周内下降了59%。Angptl3基因编辑导致甘油三酯水平下降了64%。

基因编辑的一个危险是这个过程可能会导致科学家意想不到的DNA修改。旧金山Gladstone研究所所长Deepak Sriastava博士警告说：“你永远不可能没有偏离目标的影响。”

他补充说，在治疗像心脏病这样常见的疾病时，即使是不寻常的副作用也可能意味着许多患者会受到影响。然而，到目前为止，研究人员表示，他们没有看到任何无意中编辑的其他基因。

戴维森博士说，另一个问题是对胆固醇和甘油三酯水平的影响会持续多久。“我们希望这将是一次性的，但我们必须通过临床试验来验证这一点，”他说。

加州大学伯克利分校(University of California，Berkeley)生物化学家、革命性基因编辑系统Crispr的发现者詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)说：“原则上，Verve的方法可能会更好，因为它是一次性治疗。”

但她补充说，现在就说它是否安全和持久还为时过早。

宾夕法尼亚大学(University Of Pennsylvania)遗传学系主任、Verve科学顾问委员会成员丹尼尔·雷德(Daniel Rader)博士表示，如果这一策略对人类有效，其最大的影响可能是在较贫穷的国家，这些国家负担不起心脏病高危人群昂贵的注射费用。

Verve的Kathiresan博士指出，所有首次心脏病发作中，有一半以猝死告终，因此保护高危人群成为当务之急。

Kathiresan博士在马萨诸塞州总医院和布罗德研究所开始了这项研究，他和他的同事们在那里发现了一组在相对年轻的时候会增加心脏病发作风险的基因，以及八个在突变时会降低风险的基因。

他推测，如果有办法改变人体内的保护性基因，这些保护性基因可能成为基因编辑的目标。基因编辑现在才刚刚成功，到目前为止，它在罕见疾病上取得了成功。

其他研究人员和公司已经尝试编辑老鼠的基因来预防心脏病，并取得了一些成功，但灵长类动物是一个困难得多的挑战。

Kathiresan博士说，据他所知，他的研究是第一次在灵长类动物中使用铅笔和橡皮擦类型的基因编辑来治疗一种非常常见的疾病。Verve从光束治疗公司获得了这项名为碱基编辑的技术许可。

如果一切顺利，Kathiresan博士希望在几年内开始治疗那些心脏病发作但仍有危险的高胆固醇的人。对他们来说，再次心脏病发作的风险如此之高，以至于可能的好处可能远远超过治疗的风险。

戴维森博士指出，心脏病通常只有在数十年的高胆固醇水平之后才会发生。到了50岁，最有可能心脏病发作的人已经在动脉中积累了大量的斑块。

但他说，如果PCSK9基因能够在20岁的年轻人中被敲除，“他们的未来就不会有心脏病。”