信使RNA的错误运输是肌萎缩侧索硬化症的罪魁祸首

研究人员发现，在许多类型的肌萎缩侧索硬化症和FTLD这两种神经退行性疾病中，这种蛋白缺失有一种功能。在神经元中，TDP-43蛋白与信使RNA结合，信使RNA编码核糖体片段，核糖体是制造蛋白质的结构。进一步的测试表明，这使得RNA可以向下运输到轴突，在那里它可以促进轴突的生长和延伸。

正如目前的新冠肺炎危机所表明的那样，交通运输无法正常进行所造成的中断是全系统的，影响到个人生活、公司和全球经济。现在想象一下你的大脑和脊髓里也有类似的问题。由大阪大学和国家神经学和精神病学中心的研究人员领导的一项新研究报告称，两种常见的神经退行性疾病-ALS(也被称为Lou Gehrig病)和额颞叶退行性疾病(FTLD)是由蛋白质TDP-43减少RNA运输造成的，这最终会扰乱神经元功能。

由于ALS和FTLD中最大的生理变化之一是TDP-43从神经元的核仁中消失，研究小组将研究重点放在找出TDP-43通常的作用上。TDP-43已知可以与RNA结合，该团队的第一个实验表明，在神经元中，TDP-43附着到RNA上，RNA编码了核糖体片段，这是从RNA编码中制造蛋白质所必需的。

交通运输的核心是在适当的时间把东西送到它们需要的地方，不管它们是人、货物还是分子。在正文中，从一个地方发送到另一个地方的物品通常是对发生在你身上的事情的回应。例如，作为对脱水的反应，你的大脑通过你的血液将一种荷尔蒙发送到肾脏，在那里它迫使水分被重新吸收。在像神经元这样的细胞中，情况类似，但没有道路或动脉。相反，许多分子是通过其他分子携带到达目的地的。

“我们在轴突中发现了TDP-43，并且它与核糖体蛋白信使RNA结合，”第一作者长野诚一(Seiichi Nagano)说。这是对TDP-43携带RNA到轴突的想法的有力支持，在那里它可以用来制造核糖体蛋白。这将允许在轴突内构建的核糖体上局部合成蛋白质。事实上，进一步的实验证实了这一假设，并表明当TDP-43缺失时，所讨论的RNA不能运输到轴突。

但是如果RNA不能运输怎么办呢？研究人员检查了培养和小鼠胚胎中的轴突生长情况。他们发现，在这两种情况下，当TDP-43缺失时，轴突延伸和突起生长都受到阻碍。然而，可以通过迫使神经元过度生产核糖体蛋白来恢复生长。

这项研究的合著者Hideki Mochizuki说，既然我们了解了TDP-43在运输核糖体蛋白信使RNA中的作用，它应该有助于我们为ALS和FTLD治疗开发新的策略和新的靶点。我们在逆转小鼠胚胎中发育迟缓的轴突延伸方面的结果很有希望，但这只是第一步。

长野诚一、真野纯树、Rehab F.Abdelhamid、金银石、柴田真美、渡边昭平、广川幸子、西泽雅夫、樱村贤二、小野原、冈田久之、冈田隆志、斋藤裕子、高桥纯子-藤崎俊子、村山茂男、若若木秀树、若泽秀树、荒木俊树。TDP-43转运核糖体蛋白mRNA来调节神经元轴突中的轴突局部翻译。神经病理学学报，2020年；doi：10.1007/s00401-020-02205-y

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