基因编辑工具获得不可避免的诺贝尔奖

周三，诺贝尔奖委员会将化学诺贝尔奖授予伊曼纽尔·查彭蒂埃(Emmanuelle Charpentier)和詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)，他们为CRISPR基因编辑系统的开发做出了关键贡献，该系统已被用于培育出第一个经过基因编辑的人类。这个奖项可能会引发一些争议，因为CRISPR的发展还有很多其他的贡献者(足以确保一场激烈的专利战)，而Charpentier和Doudna的工作很好地进入了化学的生物学方面。但没有人会争辩说，基因编辑不是注定要获得诺贝尔奖。

CRISPR基因编辑的历史是一个经典的科学故事：一群在一个不是特别尖端的科学领域工作的人发现了一些奇怪的东西。在这种情况下，这个东西是一些细菌基因组序列中的一个奇特之处。尽管这两个物种的亲缘关系非常遥远，但它们都有基因组的一部分，在那里有一组DNA序列重复，它们之间有一个短的间隔区。这些序列被命名为CRISPR，意思是规则地排列着间隔规则的短回文重复，但没有人知道它们在那里做什么。

当研究人员认识到具有CRISPR序列的细菌也总是有一小部分基因与之相关时，它们可能很重要的事实变得显而易见。由于细菌倾向于迅速丢失基因并重复不起作用的序列，这显然意味着某种效用。但人们花了18年的时间才注意到，重复序列与感染细菌的病毒基因组中发现的序列相匹配。

两年后的2007年进行了一项关键实验，当时研究人员将细菌暴露在一种病毒下，然后取出那些能抵抗感染的细菌。他们不约而同地发现，抗药性菌株获得了与病毒序列匹配的CRISPR拷贝。CRISPR的作用就像一个细菌免疫系统，使它们能够记住并使以前接触过的病原体失效。

值得注意的是，研究细菌对病毒的防御并不是生物技术革命的明显途径，而且它是那种永远不会得到工业资助的非常基础的研究。然而，这是第二次发生这种情况，第一次是发现了使重组DNA成为可能的限制性内切酶，这在1978年赢得了诺贝尔奖。

然而，所有这些都留下了很多问题。我们知道有DNA序列，我们知道有基因，但我们不知道它们是如何起作用的。随着时间的推移，人们发现许多基因负责识别外来DNA并将其转换为CRISPR重复序列。很明显，重复序列附近的DNA导致它被转录成RNA。Charpentier和Doudna在拼凑它的过程中做出了关键贡献。

大约在2010年，Emmanuelle Charpentier领导的一个研究小组发现，CRISPR重复序列是从双螺旋的两条DNA链转录而来的。这意味着这两个RNA群体也可能形成一个双链双螺旋。研究小组证实，这两条RNA链都是系统发挥功能所必需的。

在这一点上，Charpentier开始与Doudna合作，以了解双链RNA可能在做什么。他们最终确定它被切成更小的片段，与CRISPR相关基因之一CAS-9结合在一起。CAS-9随后使用RNA识别病毒中匹配的DNA序列，并将其切割。切割病毒的DNA就足以使其失活，为细菌提供保护。

但Charpentier和Doudna很快意识到这是一个潜在的工具。如果RNA告诉系统要剪切哪些序列，用不同的RNA替换RNA可以将其重定向到完全剪切其他序列。一种可编程的DNA切割酶有很多潜在的用途，因为它可以用切割来使一个基因失活，甚至可以替代不同版本的基因。

为了证明这是可能的，Charpentier和Doudna做出了两个关键的发展。他们表明，CAS-9不需要复杂的过程来制造匹配的RNA，然后将其切割成更小的片段。一个更短的RNA被设计成自我循环并形成双螺旋，也同样有效，极大地简化了系统。他们继续证明，改变RNA的序列，使其与病毒以外的东西匹配，就足以将其重定向到不是病毒的东西上。CRISPR-CAS-9系统可以重新编程以剪切任何所需的序列。

这两个人确切地知道他们开发了什么。他们主要论文摘要的最后一句话指出，他们的工作突出了利用该系统进行RNA可编程基因组编辑的潜力。

全世界都在倾听。这些话发表仅仅六年后，我们就诞生了第一批经过基因编辑的儿童。

也有很多事情没有涉及对人类的伦理挑战和科学上有问题的研究。尽管围绕谁拥有CRISPR技术不同方面的专利进行了长期的斗争，但它已经被广泛用作操纵老鼠等研究有机体的工具。人们已经开发出基于CRISPR的SARS-CoV-2检测方法，这种检测方法在室温下工作迅速。管理良好的人体试验已经开始了。

因此，许多人参与了将Charpentier和Doudna的发现应用到各种项目中。其他人则进一步开发了实际的系统本身，使其适用于编辑单个碱基或以更高的特异性进行剪切。我们上面描述的历史清楚地表明，Charpentier和Doudna在一些基础知识被解决之后很久就进入了CRISPR的故事。人们总是抱怨那些被排除在诺贝尔奖之外的人，这不太可能是例外。

另一件可能引起一些争议的事情是，这个奖项被放在了化学类别。CRISPR系统的一些研究涉及到一些重品位的化学，比如弄清楚它工作所需的实际切割机制和碱基对相互作用的细节。但是Charpentier和Doudna的关键论文仅仅显示了一组凝胶，这些凝胶揭示了各种DNA和RNA分子的存在。换句话说，这项工作在分子生物学方面已经结束了，接近于常规生物学。对这类事情敏感的化学家将有足够的理由抱怨。

但你很可能很难找到这样的人，他们认为CRISPR基因编辑的发展不配获得诺贝尔奖，或者Charpentier和Doudna没有为将其发展成为现在的工具做出重要贡献。