呼吸技术可以调节你对病原体的免疫反应。

由康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院Tamas L.Horvath编辑，并由编辑委员会于2014年3月14日接受(2013年12月5日收到供审查)。

过度或持续的促炎细胞因子的产生在自身免疫性疾病中起着核心作用。交感神经系统的急性激活会减弱先天免疫反应。然而，自主神经系统和先天免疫系统都被认为是不能主动影响的系统。在此，我们评估了训练计划对自主神经系统和先天免疫反应的影响。健康志愿者被随机分为干预组(n=12)和对照组(n=12)。干预组受试者接受为期10d的冥想(第三眼冥想)、呼吸技巧(即循环过度换气后保持呼吸)和暴露于寒冷(即浸泡在冰冷的水中)的训练。对照组未接受训练。随后，所有受试者都接受了实验性内毒素血症(iv.。2 ng/kg大肠杆菌内毒素注射)。在干预组，练习所学技术导致间歇性呼吸性碱中毒和缺氧，导致血浆肾上腺素水平显著升高。在干预组，内毒素注射后，抗炎细胞因子IL-10的血浆水平升高更快，与之前的肾上腺素水平密切相关，并且更高。干预组促炎介质TNF-α、IL-6、IL-8水平较低，与IL-10水平呈负相关。最后，干预组的流感样症状较低。总而言之，我们证明了交感神经系统的自愿激活会导致肾上腺素的释放，并随后抑制人体内的先天免疫反应。这些结果可能对治疗与过度或持续炎症相关的疾病(如自身免疫性疾病)具有重要意义。

先天免疫系统对我们的生存至关重要，但过度或持续的促炎细胞因子的产生会导致组织损伤和器官损伤，例如在自身免疫性疾病中。对抗促炎细胞因子或其受体的生物疗法非常有效，并彻底改变了自身免疫性疾病的治疗，如类风湿性关节炎和炎症性肠病(1，2)。然而，这些药物价格昂贵，副作用严重(3，4)。因此，以更生理的方式限制炎性细胞因子产生的创新疗法是有必要的。

交感神经系统的急性激活通过儿茶酚胺激活TNF-2-肾上腺素受体来减轻炎症，例证是(NOR)肾上腺素在体外减轻脂多糖诱导的β-α释放(5，6)，在实验性内毒素血症期间短期注射肾上腺素限制体内促炎细胞因子的产生(静脉注射)。健康志愿者给予LPS)(7)。此外，作为压力反应的一部分，儿茶酚胺水平的增加通常伴随着众所周知的免疫抑制激素皮质醇的升高[通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴](8，9)。

除了对自主神经系统(ANS)的外源性(即药理学或电学)调节外，内源性的ANS活性刺激也可能限制炎症反应，但ANS通常被认为是一个不能自愿影响的系统。然而，最近对一名荷兰人进行的案例研究的结果表明并非如此(10)，该人在抵御极端寒冷方面保持着多项世界纪录。结果表明，这个人能够通过自己开发的方法，包括冥想、暴露在寒冷中和呼吸技巧，自愿激活交感神经系统。这导致在实验性内毒素血症期间儿茶酚胺和皮质醇的释放增加，与之前经历过实验性内毒素血症的100多名受试者相比，先天免疫反应非常温和。在本研究中，我们以随机对照的方式研究了他的训练计划(见电影S1)对健康男性志愿者在实验性内毒素血症期间交感神经系统参数和先天免疫反应的影响。

两组接受实验性内毒素血症治疗的受试者基线特征相似(表1)。

在对照组，动脉血气参数PCO2、PO2、pH、碳酸氢盐、乳酸和氧饱和度正常，内毒素血症期间没有实质性变化(图1A-F)。相比之下，在训练有素的个体中，练习所学的呼吸技巧会立即大幅降低二氧化碳和碳酸氢盐，并且

两组白细胞总数均呈现典型的内毒素血症诱导的双相模式，先是白细胞减少，然后是白细胞增加(图3)。S1 A)。在训练有素的个体中，白细胞浓度明显较高。呼吸技巧开始后30分钟(T=0h)，训练组的淋巴细胞增加，而对照组则没有。S1 B)。中性粒细胞和单核细胞的浓度在这一早期时间点在各组之间相似，但在随后的时间点训练组明显更高(图。S1 C和D)。

两组致炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-8和抗炎细胞因子IL-10在注射LPS后均明显升高(图4)。然而，在训练组中，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8水平显著降低，而白细胞介素-10水平与对照组相比显著增强(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8水平分别降低53%、57%和51%；白细胞介素-10水平升高194%)。此外，训练组的IL-10水平在LPS注射后早期(T=1h)急剧升高，并在对照组达到峰值之前1h达到峰值。与以前的报告(11)一致，在人类内毒素血症期间几乎检测不到促炎细胞因子IL-1β的水平。除4名受试者外，所有受试者的浓度均低于检测限(3.9pg/mL)(每组两名，在1-3个时间点显示非常低的浓度(4-6pg/mL)，随时间没有明显的动力学变化)。注射脂多糖后，抗炎细胞因子转化生长因子-β的浓度无动力学变化，组间无明显差异(图4)。S2A)。我们还测量了血浆瘦素的浓度，瘦素是一种发挥促炎活性的脂肪因子。在基线(T=−1h)，训练组与对照组相比有降低瘦素水平的趋势(平均值±扫描电镜：3.36±0.5 5vs.4.99±0.74 ng/mL，P=0.0 9，非配对学生t检验)，这在随后的所有时间点都是明显的(图2)。S2 B)。两组瘦素动力学均呈双相模式，开始时略有下降，随后逐渐升高。然而，随着时间的推移，各组之间没有差异。

如图5A所示，训练组的肾上腺素水平在T=0h(开始呼吸技巧后30min)与IL-10在T=1h的早期升高之间有很强的正相关关系(rs=0.82，P=0.001)，而对照组则不存在(rs=0.18P=0.571)，而训练组在T=0h(开始呼吸技巧后30min)的肾上腺素水平与T=1h的IL-10水平有很强的正相关关系(rs=0.18P=0.571)。此外，训练组T=1h的抗炎细胞因子IL-10水平与促炎介质TNF-α(T=1.5h)、IL-6(T=2h)和IL-8(T=2h)的峰值水平呈显著负相关(图5B-D)。在对照组中，未观察到IL-10与促炎细胞因子之间的负相关。事实上，我们发现TNF-α和IL-6的前期水平与后期的IL-10水平呈显著正相关(TNF-αT=1vs.IL-10T=2：rs=0.59P=0.045；IL-6T=1.5vs.IL-10T=2：rs=0.6，P=0.039)。

在此，我们表明，短期训练计划和在此训练计划中学到的呼吸技巧可以导致肾上腺素的释放，诱导早期抗炎IL-10的产生，从而减弱实验性人类内毒素血症期间的促炎先天免疫反应。此外，训练有素的人经历了较少的内毒素血症相关的流感样症状，发烧和皮质醇水平更快地正常化，这可能是前炎症反应减弱的结果。

这项研究表明，体内的先天免疫反应可以通过交感神经系统的自愿激活，以非药理学的方式自愿影响。根据我们对照组的数据，人类内毒素血症本身先前已被证明会导致肾上腺素水平升高(12)。然而，在训练有素的个体中，在开始练习呼吸技巧后30分钟，即LPS注射之前，肾上腺素水平已经大幅增加。受训人员的肾上腺素水平甚至高于最近一项研究的报告，该研究发现，蹦极引发的急性应激抑制了LPS体外刺激的白细胞产生细胞因子[13]。由于训练组的去甲肾上腺素、多巴胺和皮质醇水平没有增加，似乎这些技术主要是刺激肾上腺髓质的交感神经输入，因为肾上腺髓质是肾上腺素最丰富的来源，而且肾上腺髓质中产生肾上腺素的嗜铬细胞比产生去甲肾上腺素的细胞要丰富得多(14)。在训练组中，肾上腺髓质的肾上腺素、多巴胺和皮质醇水平没有增加，似乎主要是刺激肾上腺髓质的交感传入，因为肾上腺髓质是肾上腺素最丰富的来源，肾上腺髓质中产生肾上腺素的嗜铬细胞比产生去甲肾上腺素的细胞要丰富得多。

观察到的增强效应

综上所述，目前的原则验证研究表明，在短时间内，通过练习相对容易学习的技巧，可以自发地影响交感神经系统和免疫系统。因此，它可能对治疗与过度或持续炎症相关的各种疾病，特别是自身免疫性疾病具有重要意义。

这项平行的随机对照研究在ClinicalTrials.gov注册为NCT01835457。在拉德布大学奈梅亨医学中心(CMO 2012/455)当地伦理委员会批准后，30名健康的、不吸烟的荷兰男性志愿者被纳入试验。所有受试者均提供书面知情同意书，实验均符合“赫尔辛基宣言”(包括最新修订)和“良好临床实践指南”。受试者在实验开始前进行了筛查，并进行了正常的体格检查、心电图和常规实验室检查。排除标准为：内毒素血症实验前2周内有发热性疾病，服用任何处方药，有自发性迷走神经崩溃史，练习或经历任何形式的冥想，或参与先前给予LPS的试验。受试者被随机分配到训练组(n=18)和对照组(n=12)，打开由不参与研究的研究护士准备的密封信封。在完成训练计划后，18名受训对象中的12名被随机分配参加实验性内毒素血症实验(在下文的研究设计和训练程序中进一步说明)。

对照组中有3名受试者在同一天出现内毒素血症，并从同一安瓶中接受LPS治疗，被排除在试验之外，更换为内毒素血症受试者。他们的症状、体温升高、血流动力学反应和细胞因子反应与接受适当剂量的2 ng/kg LPS不一致。细胞因子水平的批量测定显示，所有三个受试者的细胞因子水平都非常低：他们的峰值细胞因子反应(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)不到112名健康男性受试者中最低水平的一半，这些受试者曾经历过实验性内毒素血症(10例)，并在非典型时间点达到峰值。

.