科学家发现一种常见的突变是如何导致“夜猫子”睡眠障碍的

加州大学圣克鲁斯分校的研究人员进行的一项新研究表明，基因突变是如何扰乱生物钟的计时的，从而导致一种常见的睡眠综合症，称为睡眠相延迟障碍。

患有这种情况的人要到深夜(通常是凌晨2点以后)才能入睡。早上起床有困难。2017年，科学家们发现了一种令人惊讶的常见突变，它通过改变维持身体日常节律的生物钟的一个关键组成部分，导致这种睡眠障碍。10月26日发表在美国国家科学院院刊上的这项新发现揭示了相关的分子机制，并为潜在的治疗指明了方向。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学教授凯莉·帕奇(Carrie Partch)说：“这种突变对人们的睡眠模式有戏剧性的影响，所以识别出生物钟中的一种具体机制，将这种蛋白质的生物化学与人类睡眠行为的控制联系起来，是令人兴奋的。”

我们生理各个方面的日常周期几乎都是由我们细胞中时钟蛋白的周期性相互作用驱动的。改变时钟蛋白的基因变异可能会改变时钟的时间，并导致睡眠相紊乱。较短的时钟周期会导致人们比正常更早入睡和起床(“早晨百灵鸟”效应)，而较长的时钟周期会让人们熬夜和睡懒觉(“夜猫子”效应)。

帕奇说，大多数已知的改变生物钟的突变都是非常罕见的。它们对科学家来说很重要，可以作为理解时钟机制的线索，但给定的突变可能只会影响百万分之一的人。然而，在2017年的研究中发现的基因变异在大约75名欧洲血统的人中被发现。

Partch说，这种特殊的突变多长时间参与延迟睡眠相障碍的频率尚不清楚。睡眠行为是复杂的-人们因为许多不同的原因熬夜-而且障碍可能很难诊断。因此，与睡眠相紊乱相关的一种相对常见的基因变异的发现是一项惊人的发展。

“这种遗传标记非常普遍，”帕奇说。“关于时钟计时延长在延迟睡眠中的作用，我们还有很多需要了解，但这种突变显然是人类深夜行为的重要原因。”

这种突变会影响一种名为隐花色素的蛋白质，它是四种主要时钟蛋白之一。其中两个时钟蛋白(Clock和BMAL1)形成一个复合体，启动其他两个蛋白(PERIOD和隐花色素)的基因，然后这两个蛋白结合在一起抑制第一对蛋白的活性，从而关闭自己，重新开始周期。这个反馈回路是生物钟的中心机制，每天驱动整个身体的基因活动和蛋白质水平的波动。

隐色素突变导致蛋白质“尾巴”上的一小段被遗漏，帕奇的实验室发现，这改变了隐色素与时钟的紧密结合：Bmal1复合体。

帕奇解释说：“被剪除的区域实际上控制了隐花色素的活性，从而导致了24小时的时钟。”如果没有它，隐色素会更紧密地结合在一起，每天都会伸展出时钟的长度。

这些蛋白质复合物的结合涉及一个口袋，在那里丢失的尾段通常会竞争并干扰复合物其余部分的结合。

帕奇解释说：“复杂的合伙人与这个口袋绑得有多紧，决定了时钟运行的速度有多快。”“这告诉我们，我们应该寻找与那个口袋结合的药物，并且可以起到与隐色素尾巴相同的作用。”

帕奇的实验室目前正在做这件事，正在进行筛选分析，以确定在钟的分子复合物中绑定到口袋中的分子。她说：“我们现在知道，我们需要瞄准这个口袋来开发治疗方法，这种疗法可以缩短睡眠相障碍患者的时钟。”

多年来，帕奇一直在研究时钟蛋白的分子结构和相互作用。在今年早些时候发表的一项新研究中，她的实验室展示了某些突变是如何通过影响分子开关机制来缩短时钟计时的，从而使一些人成为极端的早晨百灵鸟。

她说，这项新研究的灵感来自洛克菲勒大学诺贝尔奖获得者迈克尔·杨(Michael Young)实验室2017年发表的关于隐色素突变的论文。当第一作者吉安·卡洛·帕里科(Gian Carlo Parico)作为研究生加入帕奇的实验室时，这篇论文刚刚发表，他决心发现导致这种突变影响的分子机制。

除了帕里科和帕奇，这篇新论文的合著者还包括埃维特·佩雷斯、詹妮弗·弗里伯格和布兰妮·埃尔南德斯，他们都是帕奇在加州大学圣克鲁斯分校的实验室成员，以及加州大学圣克鲁斯分校核磁共振设施的经理李晓伟(Hsiau-wei Lee)。这项研究由国立卫生研究院和HHMI Gilliam Parico奖学金资助。