冠状病毒是如何侵入免疫系统的

大约40亿年前，在生命开始的浅水区，我们最早的祖先过着持续不断的紧急生活。在一个贫瘠的世界里，每一个单细胞阿米巴都是难以想象的丰富的资源集中地，要生存就要受到寄生虫的困扰。其中之一，巨大的米米病毒，伪装成食物；在被吃掉的四个小时内，它可以把阿米巴变成病毒工厂。然而，正如19世纪数学家奥古斯都·德·摩根(Augustus De Morgan)所说，“大跳蚤背上有小跳蚤咬它们，小跳蚤也有小跳蚤咬它们，无穷无尽的情况也是如此。”米米病毒有自己的寄生虫，有时在它进入阿米巴变形虫时会跟着它。一旦进入，他们就破坏了Mimivirus工厂。这一技巧非常有用，最终，变形虫将寄生虫的基因整合到自己的基因组中，创造了免疫系统中最早的武器之一。

我们倾向于将“适者生存”与狮子捕猎羚羊联系在一起。但是疾病--寄生虫对宿主的捕食--实际上是进化中最强大的力量。加州大学圣地亚哥分校(University of California，San Diego)免疫学家斯蒂芬·赫德里克(Stephen Hedrick)告诉我：“生命中的每一个阶段都是为了避免寄生虫而选择的。”“它以最大的努力推动了进化。因为这是生死攸关的时刻。这是一个共同进化的过程。“。每当宿主发展出一种免疫防御时，它就会反常地奖励那些能够击败它的寄生虫的生存。与此同时，寄主往往处于进化劣势。罗伯特·杰克(Robert Jack)和路易斯·杜·帕斯奎尔(Louis Du Pasquier)在“免疫学进化概念”中写道：“细菌或病毒种群的规模确实很大。”它们之间的巨大差异给自然选择提供了许多可供研究的候选生物。病毒和细菌的繁殖速度也比我们快50万倍。杰克和杜·帕斯奎尔写道，考虑到这种“代沟”，“人们很可能会问，我们究竟是如何幸存下来的。”

一条线索来自盘状硬毛虫的阿米巴虫(Amameba Dictyostelialdiscoideum)。它一生中的大部分时间都在独自掠夺，吃东西。但是，当食物匮乏时，它会释放分子，向同类动物发出群集信号；阿米巴变形虫合并，形成多达十万个成员的超级有机体。为了让这种多细胞的“黏液霉菌”有效，几乎所有的阿米巴都必须放弃它们的进食能力，以免它们相互捕食。少数保留它的人不会自己吃东西；相反，他们会吞下碎片并处理掉，以保护有机体。其他的变形虫摆脱了进攻和防御的负担，形成了一个“子实体”，释放孢子进行繁殖。虽然没有一个人能靠自己生存下来，但集体却欣欣向荣。

人类同样是一个细胞社会，有协调的防御。我们的循环系统兼有通信网络的作用；我们的血管有一个“内皮”衬里--一个负责免疫细胞智能路由的表面。当普通细胞被病原体感染时，它们会向邻居发送信号，邻居将信号传递给他们，直到他们到达内皮细胞。作为回应，血管膨胀，形成出口，作为免疫系统循环防御力量的一部分，白细胞可以通过这些出口流向感染部位。这仅仅是我们免疫反应的开始。

我们的机构，就像美国政府一样，在国防上投入了惊人的大笔资金。我们的骨髓每天产生数十亿个免疫细胞，然后丢弃其中的大部分。几乎我们的每一个细胞都在不停地扫描自己，寻找入侵的证据。这个系统很复杂--问问微生物学家关于免疫学的知识，她会吹口哨，祝你好运。那些描述它的人经常求助于隐喻。考虑到免疫系统在全身收集和合成的大量信息，杰克和杜·帕斯奎尔认为“免疫系统首先可以被视为一种计算装置。”

这台设备调谐得很好，我们在工作时很少注意到它。我们的肠道中外来微生物的数量大约是人类细胞的10倍，但好的细胞与坏的细胞是无缝分拣的；每天，我们的一些细胞都会长成癌症，但免疫系统在它们变得危险之前就把它们送走了。在最近的一次露营旅行中，我把胳膊放进夹克袖子里时，被一种昆虫咬了三次。谁知道是什么进入了我的血液。几乎立刻，就形成了三道伤痕；几分钟后，伤痕脱落。在这样的时刻，很容易假设我们拥有相对于寄生虫的优势。

3月6日星期五，一份新型冠状病毒的纯化样本送到了东哈莱姆伊坎医学院病毒学家本杰明·滕奥弗(Benjamin TenOever)的实验室。许多病毒学实验室都专注于单一的病原体，但TenOever的研究对象是几十种病毒，以及它们是如何改变细胞的。

感染发生在实验室的生物安全3级设施内，这是一系列嵌套的房间，每个房间的压力都比周围的房间低，这样空气就可以在装有敏感过滤器的排气槽内流入和向上流动。在总有接触活病毒危险的“暖区”，必须穿上长袍、戴上两副手套、戴上两套鞋套、戴上口罩、戴上面罩、戴上蓬松帽。你的胳膊在引擎盖下工作，由一套额外的一次性袖子保护。当你的实验结束后，你给这个设备消毒，然后把它扔进一个高压灭菌器--一种类似于窑炉的地方--在那里煮20分钟。要回到“寒冷地带”，你需要在跨过红线之前脱下鞋套。在3月底的纽约，这些预防措施有一丝荒谬之处：在一个每天诊断出约3000例新冠状病毒病例的城市，你更有可能接触到你家附近的一种高致病性病毒。

一位名叫黛西·霍格兰的博士生刚刚从-19岁的轻微病例中恢复过来，她准备了样本进行分析。她使用摇床和装满沙子和陶瓷球的试管，将雪貂肺细胞的悬浮液--一些来自受感染的动物，另一些来自对照组成员--制成均质果汁，然后在离心机中分离出产生1.5万克的溶液。这是一项艰苦的工作。(霍格兰说：“我听很多播客。)。她用吸管小心翼翼地将最顶层的粉红色液体转移到另一管中，然后再次离心，直到得到纯化的RNA样本。她把这个交给了她的同事拉斯穆斯·莫勒和玛丽琳·帕尼斯进行测序。这一过程需要16个小时才能完成，穆勒在疫情最严重的时候住在布鲁克林的绿点，他经常在黎明时分骑自行车越过普拉斯基大桥回家。

DNA测序在最初两千年定义了分子生物学，而RNA测序则定义了今天的分子生物学。如果你把一个细胞想象成一种计算机，那么你的DNA就包含了它可能运行的所有软件。从皮肤到大脑，你身体中的每个细胞都共享完全相同的DNA，这在某种程度上是一个令人惊讶的事实；这些细胞在外观和功能上都不同，因为在每个细胞中，一个分子小玩意儿都会将一些DNA片段而不是其他DNA片段“转录”成单链RNA分子。这些RNA片段又被用作蛋白质的蓝图，蛋白质是完成细胞大部分工作的分子机器。如果DNA是你手机的主屏幕，那么转录就像轻敲一个图标。通过对一组细胞中存在的RNA进行采样，研究人员可以看到这些细胞当时正在运行哪些程序；通过在细胞感染病毒后对其进行采样，他们可以看到该病毒是如何取代自己的软件的。

TenOever的团队很快发现-CoV-2在扰乱细胞编程方面出奇地出色。一种典型的病毒在它感染的细胞中取代了不到百分之一的软件。TenOever说，对于CoV-2，感染细胞中大约60%的RNA来自病毒-“这是我见过的最高水平。小儿麻痹症差一点就到了。“。除其他外，该病毒还重新布线了细胞用来警告他人感染的警报系统。通常情况下，作为所谓的“先天”免疫反应的一部分，细胞会发出两种信号。所谓“先天”免疫反应，是因为它是遗传上的，而不是针对特定的病原体量身定做的。一种被称为干扰素的分子携带的信号传播到邻近的细胞，告诉它们建立防御来减缓病毒的传播。另一种信号通过称为细胞因子的分子传递，将信息传递到循环系统的上皮衬里。被第二个信号召唤的白细胞不只吃入侵者和受感染的细胞；它们还收集被分解的蛋白质部分。在免疫系统的其他地方，这些片段被用来产生病毒特异性抗体，作为复杂的“适应性”反应的一部分，可能需要六到七天的时间才能形成。

通常，人类关心的病毒是成功的，因为它们关闭了这两个信号程序。冠状病毒是不同的。“它似乎只挡住了那两只手臂中的一只，”TenOver告诉我。它抑制干扰素的反应，但对细胞因子没有作用；它逃避局部防御，但允许它感染的细胞要求增援。白血球是强大的武器：它们在发炎的浪潮中到达，摧毁每一边的细胞，用残骸堵塞通道。它们是有选择地用来对付被控制在小区域内的入侵者的。对于冠状病毒，他们部署得太广泛了-地毯式轰炸，而不是外科手术式的打击。当它们工作时，炎症会使肺部膨胀，并产生碎片

梅奇尼科夫立即用他花园里玫瑰花丛上的一根刺做了这个实验。果然，他看到了异物周围的细胞。

当时，包括路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)在内的主要生物学家并不认为宿主会积极防御病原体。如果经常不可能得两次病，那是因为我们已经习惯了它们，就像酗酒的人一样，或者是因为我们体内的一些未知的疾病随着每一种疾病的发展而“用完”了。免疫学自1730年以来一直停滞不前，当时牧师托马斯·富勒(Thomas Fuller)推测，每个人出生时都患有“奥维拉，各种不同的类型，会导致我们可能发生的所有传染性、毒物性发烧。”根据这一理论，感染实际上是受孕；每个“卵子”只能受精一次。

梅奇尼科夫使用染料在显微镜下辨别细胞，他帮助证明了身体积极自卫。事实上，专门的细胞对入侵者的反应被他描述为“吞噬”或吞噬细胞的过程。一种被称为“中性粒细胞”的食细胞动物--因为它只能被pH中性的染料染上--首先蜂拥到感染的地方。被称为“巨噬细胞”的较大细胞紧随其后，将入侵者和中性粒细胞都吸收到它们的“变形原生质体”中。梅奇尼科夫发现，中性粒细胞和巨噬细胞生活在全身的组织中--这是一支常备军。

梅奇尼科夫的发现很有希望：他发现了一种后来被称为“细胞”免疫的东西。与此同时，其他研究人员似乎正朝着完全不同的方向取得进展。在柏林工作的两位生物学家emil von behring和shibasaburōkitasato给豚鼠、山羊和马注射了白喉和破伤风毒素。他们发现，从受害者的血液中，他们可以产生能够赋予其他动物保护性免疫力的“抗毒素”。(冯·贝林因这项工作于1901年获得了第一个诺贝尔生理学或医学奖。)。目前还不清楚这些后来被称为“抗体”的抗毒素是由什么组成的。尽管如此，冯·贝林和北里还是发现了后来被称为“体液”免疫的东西，而且它与细胞吞噬其他细胞没有任何关系。

出现了两个阵营：与梅奇尼科夫结盟的纤维主义者和与冯·贝林结盟的幽默主义者。关于豁免权起源的争执既有政治上的，也有文化上的，也有科学上的。梅奇尼科夫在巴黎的巴斯德研究所工作，他的追随者大多是法国人，他们认为吃细胞是免疫的基础。冯·贝林的支持者集中在抗体上，他们是德国人。1897年，当一位名叫保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)的生物化学家发表了一项解释抗体可能起作用的理论时，幽默家赢得了主流。在他的论文中，Ehrlich绘制了一种毒素，它是一个变形的斑点，上面突出着小块，每个小块都有不同的形状；抗体就像小蝌蚪，它们的嘴有时正好贴合在块根上。埃尔利希认为，正是这些形状上的变化，使得抗体系统能够适应新的病原体并削弱它们。第一次，对特定疾病的免疫力这个难以捉摸的概念，如此重要，但又如此鲜为人知，感觉到了实实在在的东西。亚瑟·M·西尔弗斯坦(Arthur And M.Silverstein)在“免疫学史”(A History Of Immunology)中写道：“埃利希发表的图片在很大程度上起到了帮助作用，抗体成为”几乎所有免疫学家感兴趣的主要对象“。”尽管Ehrlich和Metchnikoff因他们对我们理解免疫力的贡献而共享诺贝尔奖，但Ehrlich的描述使近50年来对Metchnikoff食细胞动物的兴趣黯然失色。

随着生物学家越来越精通“治疗血清”的提炼，免疫学中的巨大探索变成了弄清楚抗体是如何制造的，以及抗体的种类为何如此之多。一个人的抗体能力似乎是无限的：生物学家发现，免疫系统可以迅速产生抗体，以适应自然界中前所未见的合成化学物质。

二十世纪上半叶，流行的理论是入侵成分--“抗原”--作为模板，相应的抗体就围绕着这个模板形成。直到1955年，科学家们才发现了更为奇怪的真相。结果发现，产生抗体的细胞被称为B细胞，因为它们最早是在Fabricius的法氏囊中发现的，Fabricius是一种器官，对鸟类的作用与骨髓对人类的作用一样--每个细胞只能产生一种抗体。它的结构是随机的，几乎每个B细胞都被废弃不用。然而，如果B细胞产生的抗体碰巧与抗原的某些部分匹配，该B细胞不仅会存活，而且会自我克隆。克隆包含了许多突变，这为更好的匹配提供了可能性。经过几代之后，通过在我们的淋巴结中不断发生的微小进化过程，就可以“构建”出一种最合适的抗体。

保护和自我毁灭之间的平衡一直是免疫学的一个主题。从埃尔利希时代开始，过敏就被认为是一种错误的免疫反应；在20世纪40年代，科学家们了解到，身体的某些珍贵部位眼睛、生殖器官、大脑实际上与大部分免疫系统隔开了。(Ehrlich自己发现了“血脑屏障”，这是一种太细的网状结构，吞噬细胞甚至微小的抗体都无法穿透。)。现在，身体如何区分外国和国内组织的问题集中在皮肤移植和T细胞上。

早些时候，在小鼠身上，研究人员已经确定了影响器官移植成功的基因：他们将这组基因称为主要组织相容性复合体，或MHC，从希腊语HISTOS来看，意思是“组织”。在六十年代，发现了一种人类版本的MHC。这些基因被证明是一个非凡系统的蓝图，该系统旨在区分自我和非我。我们细胞内构建的蛋白质片段被装载到微小的分子筏上，分子筏将它们运送到细胞表面，供T细胞检查。与此同时，在胸腺中，T细胞被训练为检查员：它们被呈现在含有蛋白质片段的筏子上，其中一些是身体自然产生的。任何忽略其筏子的T细胞，或者继续。

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