大脑DNA折叠以帮助记忆回忆

一个多世纪前，动物学家理查德·西蒙(Richard Semon)创造了“印记”(Engram)一词，用来表示记忆必须在大脑中留下的物理痕迹，就像脚印一样。从那时起，神经学家在探索我们的大脑到底是如何形成记忆的过程中取得了进展。他们已经了解到，特定的脑细胞在我们形成记忆时被激活，并在我们记忆中重新激活，从而加强了相关神经元之间的联系。这种变化深深植根于我们的记忆之中，让我们在回忆更频繁的时候保留记忆，而其他记忆则会消退。但是，直到现在，我们还很难确定导致这些变化的神经元内部的确切物理变化。

在上个月发表的一项研究中，麻省理工学院(Massachusetts Institute Of Technology)的研究人员在印记细胞染色体的分子水平上追踪了记忆形成过程的一个重要部分。神经学家已经知道记忆的形成不是瞬间的，记忆的行为是将记忆锁定在大脑中的关键。这些研究人员现在已经发现了这种机制的一些物理体现。

麻省理工学院的研究小组对基因组中拼接了荧光标记的老鼠进行了研究，每当它们表达与记忆形成相关的Arc基因时，它们的细胞就会发光。科学家们将这些老鼠放在一个新的位置，并训练它们害怕特定的噪音，几天后将它们放回这个位置，以重新激活记忆。在被称为海马体的大脑区域，形成和回忆这种记忆的印记细胞亮起了颜色，这使得在尸检时很容易将它们从显微镜下的其他脑细胞中区分出来。

研究人员观察了这些印记细胞的细胞核，发现随着记忆的形成，染色质的结构发生了细微的变化。染色质是DNA和组成染色体的调控蛋白的复合体。染色质的一部分以记忆相关基因的方式重组，可以更容易地发挥作用，加强和保存记忆。这项研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡立慧(Li-Huei Tsai)说：“基本上，整个记忆形成过程就是一个启动事件。”

这个结论从实验一开始就不清楚。就在记忆形成之后，印记细胞表达基因的方式并没有太大的不同。但研究人员确实注意到了细胞染色质的一些结构变化：DNA的某些区域变得更容易接触，发生了移动，因此染色质蛋白和其他DNA片段不会掩盖它们。这使得DNA中的基因更容易被增强子，即可以增加基因活性的遗传元件所获得。

几天后，研究人员发现了更多的变化。DNA进行了进一步的自我重排，使得许多这些增强子更接近它们所针对的特定基因。然而，基因的表达方式仍然没有发生戏剧性的变化。麻省理工学院博士后助理、该研究的主要作者阿萨夫·马尔科(Asaf Marco)说：“当时我真的很沮丧。”“这完全说不通。”

但是，当这些小鼠被放回到它们最初形成记忆的环境中时，基因表达的激增随之而来。增强剂的结构变化与这些激活模式一致，导致相关神经元之间的联系更紧密。就在那时，马可意识到染色质的结构变化正在为细胞做好准备，以便在它们被召回时加强记忆。

波士顿大学心理学和脑科学助理教授史蒂夫·拉米雷斯解释说：“这几乎就像是在为锻炼热身。”随着记忆的形成，印迹细胞加速表达基因，这些基因将建立和加强它们之间的联系。然而，只有当记忆再次被唤起时，细胞才能充分利用这些潜在的变化。他说：“他们已经准备好运行并启动回忆的过程。”“这个想法非常诱人。”

在过去十年左右的时间里，几个进行印迹研究的小组已经开始怀疑染色质的结构变化可能会启动细胞制造和保存记忆。多伦多大学心理学助理教授伊娃·佐夫基奇(Iva Zovkic)说：“我们都考虑过这一点，但这篇论文确实展示了这一点。”此外，麻省理工学院研究小组的研究用新的证据巩固了这一概念，将记忆形成和回忆的阶段分开，看看这些结构性变化何时起作用。佐夫基奇说：“这真的是一种比以往任何方式都更直接的方式来展示它。”

Ramirez说，在过去的几年里，可以在非常小的范围内分析基因和细胞变化的新技术已经带来了脑电图神经科学的复兴。将大脑系统的分子变化与行为联系起来是新的可能。他说：“这篇论文最激动人心的一件事是，它真的以前所未有的水平放大了。”“看到这样的决心真的很神奇。”

尽管如此，即使是最尖端的工具也不能如此密切地追踪活动物的记忆形成，因此科学家们无法如此密切地观察人类记忆的形成。这些过程在老鼠身上进行了研究，人类细胞在编码更复杂和重叠的记忆时可能不会遵循相同的模式。哥伦比亚大学生理学和细胞生物物理学助理教授肖恩·刘(Shawn Liu)说：“在这个阶段，很难评估能在多大程度上用于人体研究。”

但老鼠和人类确实有一些共同的记忆回路。这项研究跟踪了海马体中的细胞，海马体是两个物种大脑中心附近的一个弧形结构，对学习和记忆至关重要。人类和老鼠版本的海马体之间的差异可能会缓和研究结果的适用性，但在这个新的子领域，它们是令人信服的数据点。“启动作为一种解释记忆形成的模型是非常有吸引力的，”蔡说。

Ramirez说，更多像这样的实验可以缩小哪些脑细胞遵循这些模式，如果不同类型的记忆的模式是相同的-无论这些是情绪时刻、身体技能还是你大脑持有的视觉信息。这可能会让人们看到关于记忆如何形成的更广泛的原则，这反过来可能会指向创伤后应激障碍或阿尔茨海默病等疾病的治疗方法，在这些疾病中，记忆太持久或不够持久。在分子水平上了解大脑如何粘合一些记忆和丢失另一些记忆，可能会创造机会影响衰老、学习和其他必要的过程。

关于染色质结构的这些变化，还有很多需要了解的。许多环境因素，如营养或压力，可以改变染色质中DNA和蛋白质的排列，如果DNA表达并影响细胞行为，就会产生下游效应。进一步的研究还可以检查DNA的丰富区域，这些区域不会指导蛋白质的产生，也不会对大脑产生其他明显的影响。

马可说：“我们目前忽略了95%的基因组。”他被教导称它为垃圾DNA。但就像驱动记忆编码这一方面的增强剂一样，这些基因的其余部分也可能扮演着至关重要的角色。他说：“虽然我们绘制了基因组图，但我们仍然不了解其中的大部分。”