CRISPR已死

今天，诺贝尔奖被授予伊曼纽尔·查彭蒂埃和詹妮弗·杜德纳的“基因组编辑”奖。从本质上讲，这是CRISPR诺贝尔奖。如果CRISPR已经足够多，以至于它值得获得诺贝尔奖，我无法想象还有什么地方可以去。

修改生物体基因组一直是科学家们非常感兴趣的问题。添加或移除基因使我们能够理解事物是如何工作的，并使我们能够创造微生物、植物或动物(人类就是动物，对吗？)。它们具有前所未见的特征。自从人们了解繁殖以来，就有人在知情的情况下修改了生物体的基因组。插入特定的DNA元素始于20世纪70年代，但并不是非常有针对性，主要是将基因插入基因组中的随机位置。直到20世纪90年代，人们才开始能够进行有针对性的基因组修改。

有针对性的基因组修改可以使生物体的DNA发生高度特异性和精确度的改变。同源重组的细胞学机制是所有现代基因组编辑技术的基础，包括锌指核酸酶(ZFns)、转录激活物样效应核酸酶(TALENS)和规则间隔短回文重复序列(CRISPR)。ZFN和TALEN大多是人工合成的，也就是说，它们含有一部分可以被改造来针对DNA的部分，以及一种合成连接的核酸酶，它将切割DNA以启动重组和基因编辑。CRISPR几乎是完全自然的，这让人想知道它的用途怎么会有这么多专利。

CRISPR可以修改几乎任何活细胞，但ZFN、TALEN和其他技术也可以。那么，为什么CRISPR被《麻省理工学院技术评论》(MIT Tech Review)誉为本世纪的发现呢？简单地说，CRISPR只是更容易使用，因为它使用了核酸靶向。这使得产生基因修饰的成本和时间更短。

那么CRISPR带来了什么呢？其实不是很多。使用CRISPR完成的大多数事情都可以使用这些其他技术中的一种来完成，尽管这些其他技术速度更慢、成本更高。CRISPR允许基因工程的规模扩大，这样时间和金钱就不再是一个重要因素。至少在我看来，这是生物学的云计算。

尽管科学家和制药公司声称，CRISPR在临床上被广泛用于直接治疗疾病的可能性微乎其微。这是因为它与其前辈都有相同的缺点，甚至可能更多。无论使用何种技术，成年动物(没错，人类都是动物)的基因编辑效率很低。例如，如果你有一种影响大脑的疾病，即使使用现有的最好的交付技术，你也可能只能修改1%的细胞。真的，使用基因编辑消除遗传疾病的唯一方法就是修改胚胎。

尽管CRISPR一直具有误导性，但实际上它不能轻易地对成年动物的基因进行特定的改变。这是因为它需要一个所谓的供体模板，基本上只需要一个DNA模板，细胞就可以用它来进行基因组修改。在成年动物中使用供体模板没有有效的方法，所以所有的基因组编辑只需要基因敲除，也就是说，你只能使用CRISPR来破坏坏基因，而不能修改它们使其成为好基因。正如你可以想象的那样，当涉及到可以而且应该使用基因组编辑来合理定位的疾病时，这在范围上是非常有限的。

到目前为止，所有人类临床试验都涉及基因编辑技术，无论是CRISPR还是其他技术，都没有显示出疾病状况的任何变化。我认为这种情况不太可能改变。尽管CRISPR的效率很低，但可能有一种疾病是可以帮助治疗的，但不编辑基因组的正常基因疗法可能会更容易和更成功。很少有疾病需要基因组编辑，而不是像基因疗法那样只向细胞中添加额外的基因副本。这也不全是猜测，就在最近的2020年8月，制药巨头艾伯维(Abbvie)结束了与CRISPR主要参与者之一Editas的合作关系。显然，我不是唯一一个认为CRISPR在临床上的未来是有限的人。

那么，除了对研究做出贡献之外，CRISPR还剩下哪些应用呢？一些人把赌注押在诊断学上，利用CRISPR针对特定DNA序列的能力。虽然这似乎是合理的，但使用PCR进行DNA检测的成熟而真实的方法不太可能被显著淘汰。在那之后，我们要刮掉碗里的鳄梨酱的底部。

我从一开始就在CRISPR工作。唯一保持不变的是炒作。就连这一点也在逐渐消退。虽然很难衡量炒作程度，但谷歌趋势(Google Trends)显示，2020年的话题和搜索词CRISPR有望成为自2016年以来搜索量最低的一年。我们现在知道CRISPR基因驱动并不真正起作用。CRISPR在临床上没有成功。CRISPR已经被用于编辑人类胚胎。说真的，唯一能让CRISPR大肆宣传的东西可能就是《麻省理工学院技术评论》(MIT Tech Review)。2006年，RNAi基因沉默获得诺贝尔奖。麻省理工学院称这是十年来的突破。我记得每个人都很兴奋！这是会议上的热门话题，甚至是我在研究生院面试时的热门话题。尽管RNAi过去和现在一直是研究人员的一大优势，但它的实际应用却极其有限。从RNAi诺贝尔奖开始，花了13年时间才把一些东西带到临床上，即使到了那时，这两种药物也有点平淡无奇。根据谷歌学者的说法，在过去的6年里，甚至提到RNAi的论文都在减少。过去几年批准的药物甚至没有减缓这种下降。

我相信在未来的几年里，人们还会继续使用CRISPR，但我不想打断你，CRISPR已经死了。