无症状和重症Covid-19患者的Vit-D及其相关性

COVID-19的特征是临床严重性存在明显差异。维生素D最近已被视为可能影响COVID-19严重程度的因素之一。当前研究的目的是分析COVID-19患者的维生素D水平及其对疾病严重程度的影响。经M.L.B医学院伦理委员会批准后，当前研究作为6周连续前瞻性观察研究进行。参加者是在6周的研究期内入组的30-60岁年龄段的COVID-19患者。研究包括无症状COVID-19患者（A组）或需要ICU入院的重症患者（B组）。血清中IL-6的浓度为25（OH）D。 TNFα和血清铁蛋白。进行标准统计分析以分析差异。本研究招募了154例患者，其中A组91例，B组63例。A组维生素D的平均水平（ng / mL）为27.89±6.21，B组为14.35±5.79，差异非常显着。 A组和B组维生素D缺乏症的患病率分别为32.96％和96.82％。在154名患者中，发现90名维生素D缺乏症患者（A组：29； B组：61）。发现维生素D缺乏的COVID-19患者的血清炎症标志物水平更高，即。 IL-6水平（pg / mL）19.34±6.17比12.18±4.29;血清铁蛋白319.17±38.21 ng / mL和186.83±20.18ng / mL; TNFα水平（以pg / mL计）为13.26±5.64 vs 11.87±3.15。维生素D缺乏症的死亡率很高（21％比3.1％）。重症COVID-19患者的维生素D水平明显偏低。维生素D缺乏的COVID-19患者的炎症反应很高。所有这些都导致维生素D缺乏的COVID-19患者的死亡率增加。根据当前COVID-19大流行中的灵活方法，作者建议对有COVID-19风险的人群大规模服用维生素D补充剂。

2019年12月，中国湖北省武汉市1、2报告了几例病因不明的肺炎。该病迅速传播到中国其他省份和海外。 2020年1月7日，在一名此类患者的咽拭子样本中发现了一种新型冠状病毒，后来被宣布为病原性病毒，随后被世界卫生组织（WHO）命名为2019nCoV 3。爆发是国际关注的突发公共卫生事件（PHEIC）。 2020年2月，WHO提供了由SARS-CoV-2引起的流行病的命名法，称为2019年冠状病毒病（COVID-19）4。截至2020年8月12日，全世界有超过2,000万例病例5，因此目前几乎不可能控制这种疾病的传播，并且重点正在转向更好的治疗和预防，这些因素会增加COVID-19的严重性。 COVID-19的特征在于其高感染性和临床严重程度的明显差异，其中40％至45％的患者保持无症状，而30％至40％的患者仅出现轻度症状。只有不到15％的病例发展为严重疾病6。糖尿病和高血压是与严重疾病相关的最常见的合并症。7直到最近，研究人员仍致力于对可提高/降低COVID-19严重程度的可修饰因素进行更深入的研究。在查阅了现有文献后，作者们提出了以下假设：维生素D水平在确定COVID-19的严重程度中起重要作用。

众所周知，维生素D在维持骨骼健康和钙磷代谢中起着关键作用，但最近还推测了这种维生素的许多其他功能，例如在传染性和自身免疫性疾病8、9中调节免疫反应。维生素D包括脂溶性类固醇，负责广泛的免疫调节，抗炎抗纤维化和抗氧化作用。在人类中，维生素D 3（胆固醇钙化固醇）和维生素D 2（麦角钙化甾醇）是维生素D的最丰富的亚型。肝脏将维生素D 3转化为骨化二醇（25-羟胆钙化固醇）； D 2亚型转化为25-羟基麦角钙化醇。可以在血清中测量这两种维生素D的主要代谢物25-羟基维生素D或25（OH）D，以了解个体10、11的维生素D状态。骨化三醇（1,25-（OH）2D）为肾脏12中存在的1α羟化酶产生的维生素D的活性形式。骨化三醇在血液中作为激素循环，在钙和磷酸盐的体内平衡中起主要作用，并促进骨骼的健康重塑。除了骨化三醇外，在细胞生长，神经肌肉功能中也起着确定的作用，并且在免疫功能中起着重要的作用，尤其是具有抗炎作用。它抑制炎性细胞因子的表达[例如，IL-1α，IL-1β，肿瘤坏死因子-α]，其功能不足与Th1细胞因子8、13的过表达有关。

为了证实这一假设，作者进行了本观察性研究，其中作者对所有建议入院COVID-ICU的COVID-19患者和同时无症状的COVID -19患者的维生素D水平进行了测量。还测量了所有患者的白介素6（IL-6），肿瘤坏死因子α（TNFα）和铁蛋白浓度，并与血清25（OH）D浓度相关。

本研究是为期6周的持续前瞻性观察性研究。所有实验方案均由道德委员会M.L.B医学院批准。从参与者本人或其一级亲属获得知情和书面同意。参加者为30-60岁年龄组的COVID-19患者，他们在6周的研究期间被三级COVID-19护理中心收治。 6月5日招募了第一位参与者。本研究仅包括COVID-19患者的两种亚型。

RT-PCR证实了入院时无症状的COVID-19患者，直到第12天出院一直无症状。

作者包括从2020年6月5日开始的6周研究期间内进入专用COVID-19管理中心的所有合格受试者，并对所有合格受试者进行随访直至病例结案，即出院或死亡。

怀孕;慢性阻塞性气道疾病；本研究排除了接受透析的慢性肾脏病患者，接受化疗的患者。

一种。肺炎的临床症状（发烧，咳嗽，呼吸困难）加以下一项：呼吸频率> 30次/分钟；严重的呼吸窘迫；或室内空气的SpO 2 120 / min，肢体寒冷或血压低（收缩压BP 2 mmol / L或高胆红素血症的实验室证据。

从6月5日开始的6周招募期间入院的所有COVID-19患者均经过分流评估，并建议相应地进入专门的COVID病房。建议无症状和轻度症状的患者进入隔离病房。建议中重度COVID-19患者入院为高依赖病房。建议重症患者符合ICU入院标准的严重COVID-19患者进入ICU。无症状患者被分配到A组，并被赋予序列号A1，A2，A3，依此类推，而ICU患者被分配到B组，并被赋予B1，B2，B3等。

在知情和书面同意后，进行血清25（OH）D评估以及其他常规血液检查，包括全血细胞计数；肝功能检查；肾功能检查和血清IL-6水平评估； TNFα和铁蛋白水平。根据多项指南，将血清<25 ng / mL的25（OH）D水平定义为维生素D缺乏症14。还以30 ng / ml作为25（OH）D的临界水平来定义维生素D缺乏症15.血清25（OH）D浓度是通过自动免疫测定法通过Architecti1000sr Make 2015于2020年6月2日进行最后一次校准来估计的。所有研究均根据相关指南和规定进行。

定量数据表示为平均值±2SD。定性变量表示为比例。血清25（OH）D浓度表示为连续变量。两组维生素D缺乏症的累积患病率均使用标准公式估算。曼恩-惠特尼U检验；进行未配对的“ t”检验和卡方检验以进行统计分析。 p值小于0.05被认为具有统计学意义。 Windows的SPSS（版本22； IBM SPSS Inc.，Chicago IL）用于所有统计分析。

在为期六周的研究中，有372名COVID-19患者入选该研究所，其中202名患者在应用纳入标准后被纳入本研究。在应用排除标准后，有48名患者被排除在外，从而提供了154名患者的最终人数，如Strobes流程图所示（图1）。在154例患者中，无症状的91例（A组）中63例病重且需要ICU入院的患者（B组）。

人口统计学变量示于表1，平均年龄和性别分布有统计学差异。在入住ICU的患者中，平均年龄较高，性别比例主要是男性。

A组中25（OH）D的平均浓度（ng / mL）为27.89±6.21，而B组中的平均水平为14.35±5.79。 （表2）当进行统计学比较时，发现差异非常显着。 A组中维生素D缺乏症的患病率为31.86％.B组中96.82％的患者维生素D缺乏症（图2）。在卡方检验中，发现两组之间维生素D的患病率差异非常显着。采用血清25（OH）D的临界浓度水平≤30 ng / ml定义维生素D缺乏症时，A组维生素D缺乏症的发生率为43.95％，B组为98.41％。

根据维生素D缺乏症对患者进行分类，在154例患者中，发现90例维生素D缺乏，其中61例危重，29例无症状（表3）。如果我们以10 ng / mL作为严重维生素D缺乏症的指南，则发现62例维生素D严重缺乏症，其中52例危重，10例无症状。两名危重患者的维生素D水平正常。

血清炎症标志物水平的分析表明，维生素D缺乏症患者（血清25（OH）D <20 ng / mL）的平均IL-6水平（pg / mL）为19.34±6.17，患者为12.18±4.29在维生素D水平正常的情况下，发现差异具有统计学意义。维生素D缺乏症患者的血清铁蛋白水平也显着较高（319.17±38.21 ng / mL与186.83±20.18 ng / mL），而维生素D正常的患者血清TNFα水平（pg / mL）也较高D缺乏的COVID-19患者（13.26±5.64比11.87±3.15），但差异无统计学意义（表3）。

在这两组中，糖尿病是最常见的合并症，其次是高血压。随访直至结案（出院与死亡），A组的死亡率为1.09％（1例死亡），而B组的死亡率为31.74％（20例死亡）。当根据维生素D缺乏症比较死亡率时，维生素D缺乏症的死亡率为21％（19例死亡，90例死亡），而维生素D正常水平的死亡率为3.1％（2例，死亡64例）。

COVID-19的临床表现从无症状或有症状的形式变化为以呼吸衰竭为特征的重症，需要在ICU中进行机械通气。6。多器官功能不全综合征（MODS）;败血症和败血性休克是其他需要加护病房的严重COVID-19表现。根据各种研究，只有10–15％的病例患有严重疾病。即使在没有任何合并症的同一年龄组中，临床严重程度也存在很大差异。到目前为止，还没有针对SARS-CoV-2的确定性治疗方法或疫苗。如果可以确定某些或其他可改变因素的存在或缺乏会影响疾病的严重程度，则可以肯定地降低疾病的严重程度。想到的第一个此类因素是病毒载量本身。但是，Argyropoulos等。排除了初始病毒载量与SARS-CoV-2患者中急性呼吸窘迫综合征的严重程度或机会的任何关联。16.有媒体报道将COVID-19的严重程度与血型相关，但是该前瞻性多机构研究由Latz等人进行。排除了血型和峰值炎症标记之间的任何独立关联。研究得出结论，在COVID-19 17中，没有特定的血型与气管插管或死亡的风险相关。

关于COVID-19中的急性肺损伤，迄今为止可获得的数据表明，宿主体内不受限制的免疫反应是导致所谓``细胞因子风暴''的主要过程，其净效应是广泛的组织损伤和功能失调的凝血18， 19.就在一个月前，意大利研究人员介绍了MicroCLOTS（微血管COVID-19肺血管阻塞性血栓性炎症综合症）作为COVID-19中潜在的肺损伤的机制。20.在肿瘤坏死因子α（TNF-α）等几种细胞因子中， IL-1β，IL-8，IL-12在该病的致病级联中起一定作用，该风暴的最重要介质是白介素6（IL-6）19、21。免疫系统可产生IL-6。细胞（B淋巴细胞，T淋巴细胞，巨噬细胞，树突状细胞，单核细胞，肥大细胞）；基质细胞以及包括成纤维细胞和内皮细胞22在内的许多非淋巴细胞细胞。IL-1β和TNFα是分泌IL-6 23的关键激活剂。

维生素D通常被认为可以维持骨骼健康和钙磷代谢，最近还发现了许多其他作用，例如刺激胰岛素生成，对心肌收缩力的影响。维生素D在免疫系统中起着至关重要的作用。维生素D干扰大多数免疫系统细胞，例如巨噬细胞，B和T淋巴细胞，嗜中性粒细胞和树突状细胞24。T和B淋巴细胞可以形成维生素D的活性代谢物1,25（OH）2D3，从而抑制T细胞增殖和活化。除此之外，维生素D抑制促炎细胞因子的产生并增强抗炎细胞因子的产生25、26。维生素D抑制适应性免疫系统并促进先天免疫系统，从而平衡免疫反应并提供整体抗炎症反应27。

在当前的研究中，作者发现维生素D缺乏症（如血清25（OH）D浓度<20 ng / mL所表明）在重症COVID–19疾病且需要ICU入院的患者中更为普遍，从而增加了死亡的机会。出于非骨骼目的，许多研究人员建议将25（OH）D的临界水平定为<30 ng / ml，以定义维生素D缺乏症15，采用此标准后，危重患者的患病率几乎为100％（63中的62） ）。在同一方面，维生素D缺乏症患者表现出较高水平的炎症化学标记。本研究是第一项也是最全面的研究，其中包括重症和无症状的COVID患者，并估计了维生素D水平和炎性标志物，从而将其关联起来。在当前的研究中，作者宁愿使用基于时间的受试者纳入研究，也不愿指定样本量，因为COVID-19是一种新兴的大流行病，其血清阳性水平在社会上是可变的，而且没有一个样本量公式能很好地满足降低需求错误的机会。作者采用了6周的标准来纳入合格受试者，这大约是一年（56周）的10.71％。除此之外，所有受试者均被随访直至成功出院或死亡。

在西方国家，维生素D缺乏症与社会经济地位有着密切的联系，在印度并不成立，很少有研究表明维生素D缺乏症在低社会经济地位中的患病率较低，并将其与较低社会经济地位的日照增加相关印度阶层28.着眼于这一点，作者排除了将社会经济地位作为独立变量的考虑。

徐俊，等。已证明维生素D激动剂骨化三醇对LPS诱导的大鼠急性肺损伤具有有益作用；他们证明了骨化三醇预处理可以显着改善LPS诱导的肺通透性。通过ELISA分析，他们证明骨化三醇调节肾素-血管紧张素系统（RAS）成员的表达，包括血管紧张素I转换酶（ACE和ACE2），肾素和血管紧张素II，从而对LPS诱导的肺损伤发挥保护作用29.令人惊讶的是，SARS Cov-2还使用ACE受体进行感染。

Biesalski在评论文章中强调了维生素D和COVID-19患者合并症的致命关系30。E Laird和J Rhodes还进行了文献搜索研究，得出结论，优化维生素D的状况在COVID-19 31中肯定有益。

然而，目前的研究结果没有任何局限性。首先，该研究是在印度中部的一个中心进行的，该地区本身维生素D缺乏症的患病率很高。第二：没有考虑实际感染和入院之间的时间，仅在患者入院时才测量定量变量。这可能会影响炎症的化学标记。当前的第三项研究在评估促炎性标志物时并未考虑合并症，因为糖尿病和高血压等合并症会增加COVID-19的严重程度。因此，可以在多中心研究的前提下进行这些研究，或者可以收集大量的前瞻性数据集来重新评估结果，并得出更可靠的结论。

维生素D缺乏症显着增加了SARS Cov-2感染后发生严重疾病的机会。维生素D缺乏的COVID-19患者的炎症反应强度也更高。所有这些都增加了维生素D缺乏症的COVID-19患者的发病率和死亡率。鉴于当前的COVID-19大流行，作者建议对有COVID-19风险的人群服用维生素D补充剂。

1. Huang，C。等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀395，497–506。 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5（2020）。

2. Chen，N。等。武汉市2019例新型冠状病毒性肺炎99例流行病学和临床特征：一项描述性研究。柳叶刀395（10223），507–513。 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7（2020）。

3.世卫组织怀疑有新的冠状病毒（nCoV）感染时严重急性呼吸道感染的临床管理：临时指南。 （2020）。 https://www.who.int/internal-publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is

4.中华人民共和国国家卫生委员会关于修改新型电晕笔英文名称的通知

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