素食和纯素饮食以及特定部位骨折的风险

关于素食者，纯素食者和非素食者之间骨折风险可能存在差异的前瞻性证据有限。我们的目标是在有大量非肉食者的预期队列中研究这一点。

在EPIC-Oxford，在基线（1993-2001）和随访（≈2010）时收集了饮食信息。参与者在两个时间点被分为四个饮食组（在总骨折分析中基线时有29,380名肉食者，8037名鱼食者，15,499名素食者和1982年纯素食者）。通过与医院记录或死亡证明的链接确定结局，直至2016年年中。使用多变量Cox回归，我们估算了总骨折（n = 3941）和特定部位骨折的风险（手臂，n = 566;手腕，n = 889;髋关节，n = leg945;腿，n = 366;脚踝，n = 520；其他主要部位，如锁骨，肋骨和椎骨，按饮食组划分，平均随访17.6年。

与食肉者相比，并在调整了社会经济因素，生活方式混杂因素和体重指数（BMI）之后，食鱼者中髋部骨折的风险较高（危险比1.26； 95％CI 1.02-1.54），素食者（1.25） ； 1.04–1.50）和纯素食者（2.31; 1.66–3.22），相当于每10个人中的每1000多人2.9（0.6–5.7），2.9（0.9–5.2）和14.9（7.9-24.5）个比率年，分别。与吃肉者相比，素食者的总患病风险（1.43; 1.20-1.70），下肢患病风险（2.05; 1.23–3.41）和其他主要部位骨折的患病风险（1.59; 1.02–2.50）。总体而言，在不调整BMI的情况下，显着性关联似乎更强，并且略有减弱，但在饮食中钙和/或总蛋白进行额外调整后，仍具有显着性。饮食组在调整或不调整BMI的情况下，腕部或踝部骨折的风险均无显着性差异； BMI调整后，手臂骨折的风险均无显着差异。

非食肉者，特别是素食者，发生全骨折或某些特定部位的骨折（尤其是髋部骨折）的风险更高。这是对素食者和素食者具有全部和多个特定骨折部位的饮食组的前瞻性研究，研究结果表明素食主义者的骨骼健康需要进一步研究。

成年和老年人的骨折很普遍，这给全世界的卫生系统带来了沉重的负担[1]。先前的流行病学研究表明，素食者的骨矿物质密度（BMD）比非素食者低[2，3]，但是素食饮食与骨折风险的关系尚不清楚。但是，由于几种饮食因素的差异，潜在的风险差异似乎是合理的，例如素食主义者中钙的摄入量显着降低[4、5]，素食主义者和素食者中饮食蛋白的摄入量较低[6、7]，以及更低的饮食水平非肉食者的体重指数（BMI）[2，8]。

先前的研究已经将钙和蛋白质的摄入与骨骼健康相关联，但是它们与骨折风险的关系却微妙。对于钙，尽管先前的荟萃分析已经发现钙补充剂可有效地引起BMD的小幅增加[9]，但尚不清楚这种改善程度是否足以降低骨折风险[10]。但是，最近一项随机试验的荟萃分析显示，维生素D和钙的补充联合使用（而不是单独补充维生素D的联合）可有效地预防骨折，因此支持了钙的重要性[11]。对于蛋白质，虽然较早的研究表明，高蛋白质摄入可能导致更高的钙排泄，从而使骨骼变弱[12]，但最近的证据表明蛋白质与骨骼健康之间存在正相关性，尽管这可能不会导致骨折风险的差异[ 13]。此外，BMI也是造成骨折风险的重要因素[14]，最近的一项研究表明，美国素食者的BMD较低可能主要是由于他们的BMI和腰围较低[15]。然而，BMI与骨折风险之间的关联方向在骨折部位之间是不同的，并且BMI低与髋部骨折风险较高，而踝部骨折风险较低[14]。

迄今为止，最大的素食饮食组和骨折风险研究来自EPIC-Oxford先前对约30,000名参与者进行的分析，并报告素食者（而非素食者）发生全骨折的风险更高，尽管该分析随访时间较短（5年）并依靠自我报告的结果数据[16]。关于该主题的仅有的其他两项研究仅包括少量参与者，并且没有报道特定部位的骨折[17，18]。因此，素食者在骨折风险上可能存在的差异尚不清楚，而且尚不清楚骨折部位的风险是否会有所不同。

因此，本研究的目的是在平均随访时间接近18年的前瞻性队列中，包括大部分非食用肉食者中，根据前瞻性队列研究总和特定部位骨折的风险，并基于记录链接。

EPIC-Oxford是一项前瞻性队列研究，从1993年至2001年，通过一般做法或通过邮政调查表在英国招募了大约65,000名男女。可以在附加文件1：补充方法[4，19]和参与者流程图（附加文件1：图S1）中找到招聘过程和纳入分析的资格标准的详细信息。该研究已得到多中心研究伦理委员会（苏格兰A研究伦理委员会）的批准。所有参与者均提供了书面知情同意书。

招聘时，参与者填写了一份问卷，询问饮食，社会人口统计学特征，生活方式和病史。 2010年向参与者发送了询问类似问题的后续调查表。根据对两个调查表的回答（如果参与者完成了后续调查表），将参与者分为肉食者，鱼食者（不吃肉）在两个时间点上，素食者（不吃肉或鱼，但吃了牛奶或鸡蛋中的一种或两种）和素食主义者（不吃肉，鱼，牛奶和蛋的参与者）。有关问卷的更多详细信息，饮食组的分类（包括基线和随访中饮食组的协议）以及其他基线特征的数据收集，请参见附加文件1：补充方法[20、21、22、23、24， 25，26，27]。

通过与国家卫生服务记录的记录链接对参与者进行健康随访，直到英国在2016年3月31日，威尔士在2016年5月31日和苏格兰在2016年10月31日。感兴趣的结果是首次记录的入院记录（英格兰的住院病人，威尔士和苏格兰的住院病人以及日间病例）或因特定部位和特定部位的骨折（包括手臂骨折（例如肱骨，radius骨和尺骨））而死亡。 ，腕部，臀部，腿部（即股骨（不包括股骨颈），骨，胫骨和腓骨），脚踝和其他主要部位（例如锁骨，肋骨或椎骨），由相关的第9或第10修订版确定世界卫生组织的国际疾病分类（ICD-9 / ICD-10）编码（附加文件1：表S1）。对于全部骨折，发病率定义为任何骨折诊断的首次记录。对于特定部位的骨折，发病率定义为在该特定部位首次记录的任何骨折的发生，而没有检查其他部位以前的骨折。由于这些部位的病例较少，因此将锁骨，肋骨和椎骨的骨折作为一种综合结果进行了检查，但是在次要分析中分别检查了这三个部位。

饮食组总结了EPIC-Oxford参与者的基线特征以及食物和营养摄入。使用Cox比例风险回归模型来估计四个饮食组（食肉者，食鱼者，素食者，素食者）与总骨折和每个特定部位骨折之间的关联的危险比（HRs）和95％置信区间（CIs）感兴趣的人群，以食肉者为参考群体。基本的时间变量是征募年龄到诊断，死亡或行政检查年龄，以先到者为准。对于完成基线和后续调查表的参与者，在随访时更新饮食组和相关的时变协变量（吸烟和饮酒，BMI，饮食钙或蛋白质）；否则，将继续进行基线饮食或协变量信息。

所有分析均按性别，招募方法和居住地区进行分层，并根据招募年份，种族，汤森德剥夺指数[25]，教育水平，体育锻炼[26]，吸烟，饮酒，饮食补充剂，身高，女性更年期状态，激素替代疗法的使用和均等。我们测试了有无BMI调整的模型。可以在补充方法中找到有关协变量分类的详细信息。基于Schoenfeld残差评估了比例风险假设，在调整后的模型中，对于任何结果，都未违反比例风险假设。随后，我们使用先前报道的方法基于BMI调整后的模型估计了绝对速率差异[28]。

为了评估饮食中钙和蛋白质对关联的影响，我们纳入了进一步调整饮食中钙或饮食中蛋白质摄入量并同时调整两个变量的模型。根据英国饮食指南[29、30]，还对仅限于具有足够饮食钙（≥700μg/天）或饮食蛋白质摄入（≥0.75μg/天/千克体重的蛋白质）的人进行了其他分析。

作为敏感性分析，我们重复了分析（对BMI进行了调整），进一步针对能量摄入进行了调整，不包括随访的前5年，不包括患有先前疾病（糖尿病，心脏病，中风或癌症的基线病史）的参与者，排除因任何疾病接受长期治疗且因协变量缺失而进行多次归因的参与者[31]。评估了征募年龄（50岁以下及以上），性别，绝经状态，体力活动水平（无效/低度和中度/高强度活动）和BMI（22.5 kg / m 2以下及以上）的异质性髋部骨折病例最多。根据对总骨折的分析，选择年龄和BMI的临界值以确保所有饮食组中类别病例的合理分布。

所有分析均使用Stata 15.1版（StataCorp，TX，美国）进行，并且两面p值<0.05被认为是显着的。森林图是使用R（R统计学计算基金会，奥地利维也纳）生成的。

研究人群中至少有54,898名参与者（进行了总骨折分析），其中30,391名参与者在14年后重复饮食（详见附加文件1：图S1）。表1中的四个饮食组列出了整个队列的基线特征，其他文件1：表S2中分别列出了男性和女性的基线特征。其他饮食和营养摄入量按四个饮食组分别列出，在附加文件1：表S3中按男女分别列出。基线和饮食特征的简要说明可以在附加文件1：补充结果中找到。

在平均17.6年的随访时间中，我们观察到3941例总骨折（包括12例首次报告死亡，943,934人年），566例手臂骨折（1例死亡； 967,829人年），889例腕部骨折（ 965,127人-年，945髋骨骨折（死亡1; 967,599人年），366腿部骨折（1死亡; 968,985人年），520踝骨骨折（967,399人年），467其他主要部位骨折（968,921人年）。饮食组与特定部位和特定部位骨折之间的纵向关联结果如图1和表2所示。饮食组基于BMI调整模型的结局绝对率差异（AD）示于表3。

EPIC-Oxford中按饮食组的总和特定部位骨折的风险。估计值也显示在表2中作为模型2。所有分析均按性别，招聘方法（一般执业或邮政）和地区（7类）进行分层，并根据招聘年份进行了调整（每年从≤1994年到≥1999年）。 ，种族（白人，其他，未知），汤森剥夺指数（四分位数，未知），教育水平（无学历，基础中学（例如O级），高中（例如A级），学位，未知），体育活动（无效） ，低度活动，中度活跃，非常活跃，未知），吸烟（从不，以前，轻度，重度，未知），酒精消耗（<1微克，1-7微克，8-15微克，16 +克/天），饮食补充剂的使用（否，是，未知），身高（从<155至≥185cm的5 cm类别，未知），体重指数（<18.5、18.5-19.9、20-22.4、22.5-24.9、25-27.4， 27.5–29.9、30–32.4，≥32.5kg/ m 2，未知），在女性绝经状态（绝经前，绝经前，绝经后，未知），激素替代疗法的使用（从未，永远，未知）和同等（无， 1–2 ，≥3，未知）。其他主要部位骨折定义为锁骨，肋骨或椎骨骨折

与食肉者相比，素食主义者（HR 1.11; 95％CI 1.02，1.21）和素食主义者（1.50; 1.26，1.78）在调整混杂因素后发生全骨折的风险更高（表2模型1）。关联随着BMI的额外调整而减弱（素食主义者-1.09; 1.00，1.19;素食主义者-1.43; 1.20，1.70），但在素食主义者中仍然很明显（表2模型2，图1）。在10年中，每1000人中素食者的等效比率差异是4.1（0.8，7.6）例，素食主义者的差异是19.4（9.6，30.9）。素食主义者的关联性进一步减弱，但在饮食中仍然存在显着影响，需要对饮食中的钙（1.31; 1.10，1.57，表2模型3），总饮食蛋白（1.39; 1.16，1.67，表2模型4）或同时进行两种饮食因素的调整（1.30; 1.08，1.56，表2模型5）。

对于特定部位的骨折（图1和表2），在饮食方面，髋部骨折的风险差异最大。调整BMI后，食鱼者（HR 1.26; 1.02、1.54或AD 2.9; 0.6、5.7），素食者（HR 1.25; 1.04、1.50或AD 2.9; 0.9、5.2）和素食主义者的风险更高HR 2.31; 1.66，3.22或AD 14.9; 7.9，24.5）。与总骨折的发现相似，在调整BMI之前，这种关联似乎更强，并减弱，但在进一步调整钙和蛋白质后，在素食主义者中的关联仍然很强。

对于其他部位，经过BMI调整后，纯素食者的腿部骨折风险（2.05; 1.23，3.41）和其他主要部位骨折（锁骨，肋骨，椎骨，1.59; 1.02，2.50）的风险高于吃肉者（图1和表2）。当单独检查其他主要部位的骨折时，在素食者中观察到椎骨骨折的风险显着较高（2.42； 2.31，4.48），而其他两个部位则没有（其他文件1：表S4）。调整BMI后，饮食组之间手臂，腕部或踝部骨折的风险没有显着差异（图1和表2），尽管两名素食者的手臂骨折风险均较高（1.28; 1.03，1.60 ）和BMI调整前的多变量模型中的素食主义者（1.67; 1.07，2.61）（表2模型1）。

次要分析的结果在补充结果中有更详细的报告。总体而言，当分析仅限于钙和蛋白质摄入量充足的参与者时（表4），以及其他二级分析（包括对能量摄入的进一步调整）（不包括随访的前5年），结果也一致。既往疾病患者或因任何疾病接受长期治疗的患者，或因缺失协变量而进行多次归因的参与者（补充文件1：表S5）。

在总体（表5）和髋部骨折的分层分析（附加文件1：表S6）中，仅在招募时年龄超过50岁的素食者中发现全髋部和髋部骨折的风险显着较高，尽管纯素食者在这两个年龄段都有较高的风险两组之间的相互作用仅在整个骨折中观察到。对于这两种类型的骨折，女性（尤其是绝经后的女性）以及运动量低且BMI较低的参与者中，素食主义者之间的显着关联性似乎更强，这可能部分是由于这些亚组中的大多数参与者人数较多，但较高仅在较高BMI类别的食鱼者和素食者中观察到髋部骨折的风险。由于这些亚组分析中的病例数通常很小，因此我们可能没有足够的能力来识别可能的差异。

总体而言，与吃肉者相比，在本研究中，纯素食者发生全面骨折和某些特定部位骨折（髋部，腿部，椎骨）的风险更高。观察到髋部骨折的相关性最强，因此，食鱼者，素食者和素食主义者均具有较高的风险。这些风险差异可能部分是由于非肉食者的平均BMI较低以及钙和蛋白质的平均摄入量较低所致。但是，由于在考虑了这些因素之后，差异仍然存在，尤其是在纯素食主义者中，因此其他无法解释的因素可能很重要。

以前的研究很少研究素食与骨折风险的关系。在先前的EPIC-Oxford分析中，对自我报告的骨折进行短期随访的分析中，纯素食者（而不是食鱼者或素食者）报告的骨折总风险高30％（HR 1.30； 1.02，1.66），但与之相反根据目前的发现，当仅限于参与者报告每天摄入至少525μmg钙时，这种关联会完全减弱[16]。这种明显的不一致可以通过当前分析与先前分析之间的一些差异来解释。虽然目前的分析包括对超过55,000名参与者进行了17年以上平均随访的近4000例医院入院病例，但先前的研究包括了对55,000名参与者进行了5年随访的2000例自我报告的骨折病例，涉及约35,000名参与者。考虑到案例确定方法的差异，当前的分析不太容易报告错误，并且不容易发生选择性退出。在先前的分析中，也有可能没有足够的能力来根据钙的摄入量进行分层后发现差异，该分析也未检查特定部位的骨折。

关于饮食组骨折风险的唯一其他研究是在越南对210名女性（105名素食者）进行的一项小规模前瞻性研究，结果发现2年来素食者和杂食者的骨折发生率（共10例）没有显着差异[17] ]和印度的一项前瞻性研究报道，在2131名素食者中，应力性骨折的总发生率（总共604例）比6439名非素食军人更高[18]。另外，Adventist Health Study 2的先前发现（其中素食者占很大比例）显示，每周进食三次以上肉的参与者发生髋部骨折的风险较低（HR 0.60; 0.41，0.87）每周少于一次[32]，而根据Adventist Health Study 1和2对绝经前后妇女的综合分析发现，每周进食四次以上肉的受试者患腕部骨折的风险较低（HR 0.44; 0.23，

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