禁用冠状病毒的一种轻度疯狂的想法

当首次意识到COVID-19大流行的威胁时，研究人员争先恐后地发现了可能阻止病毒传播的任何物质。尽管疫苗最近吸引了很多关注，但也希望我们能够开发出一种能阻止病毒最坏影响的疗法。其中大多数都是极其实用的：识别病毒复制所必需的酶，并测试可阻断其他病毒中类似酶的药物。这些药物被设计为相对易于存储和管理，并且在某些情况下，已经经过了人类安全性测试，从而使它们成为快速准备使用的合理选择。

但是，我们在生物技术中开发的工具使我们可以做一些不那么实际的事情，今天发布的一篇论文描述了如何将其用于灭活SARS-CoV-2。这绝不是通往实际疗法的途径，但确实为我们通过操纵生物学可以完成的事情提供了绝佳的窗口。

新论文中描述的全部工作都集中在一个简单的想法上：如果您弄清楚了如何破坏一种病毒的关键蛋白，它将无法感染任何东西。而且，方便地，我们的细胞具有破坏蛋白质的系统，因为这样做通常是有用的。在某些情况下，被破坏的蛋白质会被破坏。在另一些情况下，则以提高的速度制造和破坏蛋白质，以使细胞迅速响应不断变化的条件。在少数情况下，环境的变化或信号通路的激活会触发广泛的蛋白质破坏，从而使细胞迅速改变其行为。

该系统依赖于称为“泛素”的小蛋白质。当将蛋白质作为破坏目标时，称为泛素连接酶的酶会在其上化学连接泛素链。这些作为标签被被消化带有泛素的蛋白质消化的酶识别。

因此，这项新工作背后的想法是鉴定一种关键的病毒蛋白，并弄清楚如何将泛素附着于其上。然后，细胞将负责其余的工作，消化病毒蛋白，从而阻止该细胞中任何有用病毒的产生。在这种情况下，研究人员决定针对位于冠状病毒表面的刺突蛋白，并使其附着并感染新细胞。

不幸的是，没有将泛素连接到病毒刺突蛋白上的蛋白。或者更确切地说，没有适合该描述的蛋白质。

该团队这样做的方法始于我们确实知道会粘附在病毒刺突蛋白上的一些东西：它锁住的细胞蛋白才能进入细胞。这称为血管紧张素转换酶2或ACE2，但我们将其称为绿色蛋白质，因为这是我们在此图中使用的颜色。想法是找到这种蛋白质的一部分，该蛋白质粘在尖峰上（又称红色蛋白质），并将其与添加泛素的蛋白质（蓝色）联系起来。似乎很简单。

但是有一个复杂的问题：绿色蛋白质还粘附在健康的，未感染的细胞上发现的其他蛋白质上。因此，如果不小心，破坏病毒的酶也将最终破坏对未感染细胞健康至关重要的蛋白质。这将是一个相当大的“哎呀”。

为了解决这个问题，研究人员下载了显示红色和绿色蛋白质结构的原子级细节以及这些蛋白质如何相互作用的数据。 （是的，它可用。）然后，他们将这些数据传输到一个软件包中，该软件包可以找到蛋白质之间能量最强的相互作用。 （是的，确实存在。）他们要求程序将绿色蛋白质切成薄片，并找到满足两个条件的较小碎片：这些碎片粘附在病毒的红色蛋白质上，而不粘附在健康人细胞表面上发现的蛋白质上。 。

研究人员在鉴定出绿色蛋白的红色特定位后，将其与粘附在蓝色蛋白上的东西融合，从而将泛素与红色蛋白联系起来。这种杂合体将充当桥梁，将病毒的红色蛋白质与将泛素连接到其上的蓝色蛋白质连接起来。

这行得通，但不是特别好。作者将穗状花序（红色的）与荧光蛋白联系起来，发现产生它们的杂合蛋白会使荧光下降约30％。总比没有好，但不是很好。

那么，如何使其更好？研究人员使用该软件包在其绿色蛋白片段的每个位置进行突变，并检查了每个蛋白对病毒刺突蛋白的亲和力。任何看起来很有希望的东西，他们都将其工程化为实际的蛋白质。其中之一大大提高了性能。现在，它没有降低荧光30％，而是降低了50％。

但这还不是他们努力的终点。他们构建的绿色片段/连接子杂合体通过与红色蛋白质和附着泛素的蓝色蛋白质两者结合而充当桥梁。为了进一步提高效率，研究人员通过将蓝色酶直接连接到绿色片段上，简化了操作。有了这一点，红色（蓝色）所附着的蛋白质和确保其被破坏的蓝色（蓝色）之间就存在直接的联系。这样可以将细胞中存在的荧光刺突蛋白含量减少60％。

那么，生物技术的惊人应用对吗？不幸的是，这也可能绝对没有用，不仅仅是因为我们不知道减少60％是否有意义。为了使其有效，必须由具有活跃感染的细胞来制造。这意味着我们必须至少暂时将编码其构建的蛋白质的基因插入细胞。我们绝对可以做到这一点，这是一些领先的候选疫苗所依赖的技术。但是，要使疫苗起作用，我们不需要在那么多细胞中激活基因。为了保护整个器官，我们可能会这样做。

结论：这很可能是一个起步，特别是考虑到在安全性测试中，有很多有前途的疫苗和许多其他潜在疗法正在酝酿之中。尽管如此，使这种技术在治疗人类感染病毒方面不切实际的东西可能不适用于细菌，农作物，动物甚至其他紧急医疗需求等其他用例。因此，尽管这项工作的细节并不是很重要，但是我们已经牢记了开发它所需的所有基础技术这一事实。