庆祝开创冠状病毒疫苗的突破性研究

在11月初的周日下午，科学家Barney Graham在马里兰州罗克维尔市的家庭办公室接到电话，在过去的10个月中，他一直被隔离在这里，不懈地努力开发出一种可以消除致命病毒的疫苗。

是国立卫生研究院（National Institutes of Health）的格雷厄姆（Graham）老板，他第二天早上就提早得知世界将会学到的消息：辉瑞和德国生物技术公司BioNTech的冠状病毒疫苗使用了新的遗传技术和专门设计的刺突蛋白格雷厄姆（Graham）和合作者证明了惊人的效果。

对于格拉汉姆来说，这一消息的意义显而易见：到年底，可能不会有一种，而是两种疫苗。如果辉瑞疫苗效果很好，那么生物技术公司Moderna的疫苗就很有可能，因为它们都依赖于格雷厄姆实验室帮助设计的刺突蛋白，以及从未使用过的批准疫苗中所采用的技术。

几个月来，人们一直在问格雷厄姆，他必须在全力以赴的发明可能终止大流行的工具的前沿上感受到的压力。他太忙了，无法思考-他夏天的“休假”意味着要减少到每周40至50小时的工作时间。但是这个消息使他情绪激动，甚至令他震惊。

格雷厄姆说：“我随它去吧。” “我猜这个词是在哭。”

他的13岁和5岁的儿子和孙子因为担心出了点大错而闯入他的办公室。

全世界对开发冠状病毒疫苗的希望沉重了希望，其中尤为突出地集中在两位领跑者：一位来自Moderna，另一位来自辉瑞和BioNTech。基于有前途但仍在实验中的医疗技术，两者都是快速但有风险的赌注，甚至引起争议。为什么在春季和夏季一些科学家争论过，当赌注如此之高时，美国会赌博一种从未在临床试验之外部署过的疫苗吗？

如果如在接下来的几周中所预期的那样，监管机构为这些疫苗开了绿灯，那么疫苗设计的技术和精确方法可能成为大流行的一线希望：科学突破可以开始改变病毒的轨迹。冬季，也为高效疫苗和其他疾病的治疗铺平了道路。

疫苗开发通常需要数年甚至数十年的时间。过去11个月的进展改变了可能的范式，为疫苗开发创建了新模型，并为在未来几年内必须与更多前所未有的病毒作斗争的世界提供了工具集。但是，这场流行病并不是突然的尤里卡时刻-它是一种催化剂，助长了多年来一直在前进的研究路线，远远超出了全球危机的关注范围。

格雷厄姆（Graham）担任副主任的疫苗研究中心是美国国家过敏和传染病研究所所长安东尼·富奇（Anthony Fauci）的创意。它成立于1997年，汇集了来自不同学科的科学家和医师，共同致力于抗击艾滋病。

在大流行发生之前很久，格雷厄姆与那里和学术界的同事合作，创造了一种特别精确的从冠状病毒表面突出的尖刺蛋白的3D版本-这一创新遭到科学杂志五次拒绝发表，因为评论者质疑其创新性。关联。他的实验室与其中一家公司Moderna合作，致力于开发一种快速灵活的疫苗技术，希望科学能够在大流行出现时做好应对的准备。

“人们听说[疫苗接种进展]，并认为那天晚上有人想到了。大量的工作-这确实是基础基础研究的美丽故事，” Fauci说。 “从某种意义上说（疫苗技术）是新的，这真是无能为力。我们知道会有回击。布丁中的证明是一次了不起的成功。”

美国首屈一指的冠状病毒疫苗候选者并不是在1月份（中国武汉市就出现了神秘的肺炎）时才开始研发的，而是几十年前的-始于此地。

自1961年以来，科学家们就知道信使RNA（一种使生命成为可能的瞬时遗传物质），并接受DNA中的指示并将其传递给细胞的蛋白质制造部分。 Messenger RNA是生命构成要素的强大（即使是善变的）组成部分-细胞的主力确实也是信使，不稳定且易于降解。

一些科学家从一开始就相信有可能将这种基本的细胞功能重新用于医学。 1990年，宾夕法尼亚大学的一位匈牙利籍科学家卡塔琳·卡里科（Katalin Kariko）曾向一位外科医师同事粗暴地预测，他的工作很快就会过时，被信使RNA疗法取代。同年，威斯康星大学的一个团队以一篇论文震惊了科学界，该论文表明可以将一小段信使RNA注入小鼠体内，并将其肌肉细胞转化为工厂，从而按需生产蛋白质。

RNA科学家梅利莎·摩尔（Melissa Moore）说：“这真是了不起。”四年前，他加入了Moderna，担任首席科学官。

如果可以使用定制设计的RNA片段将细胞转变为定制的蛋白质工厂，那么信使RNA可以成为强大的医疗工具。它可以编码病毒片段，以教导免疫系统防御病原体。它还可能产生在破坏性遗传疾病（如囊性纤维化）患者中缺失或损坏的完整蛋白质。但是，首先要解决各种实际问题。

尽管很激动，但科学家仍然很难将RNA进入细胞，因为它是如此脆弱。当他们成功后，他们很快就会发现RNA引起了炎症反应。

1990年代后期，一场关于复印机的友好竞争取得了重大突破。在宾夕法尼亚大学神经外科系工作的Kariko试图将RNA转化为中风疗法。顺带一提，她向医师科学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）吹嘘，她曾在另一栋大楼里工作，但使用同一台复印机打印了有关她迷恋的分子的科学文章。

魏斯曼（Weissman）在美国国立卫生研究院（NIH）的福西（Fauci）实验室做了一项研究金，研究与疫苗反应有关的免疫细胞。他问Kariko是否可以为他追求的HIV疫苗构想制作一些RNA。她做到了，他发现RNA刺激了炎症反应，这对Kariko将其转变为中风疗法的努力是个坏消​​息。

魏斯曼指出，注射了信使RNA的小鼠会感到无所适从，从感到不适，食欲不振到死亡。两人开始为解决这些问题而困惑。但这远不是科学的热门领域。 Kariko痛苦地回忆起她如何努力争取补助金，这比许多实验室技术人员的收入要少。

魏斯曼说：“我们去了生物技术公司，制药公司试图获得资金，但他们对此并不感兴趣。” “他们说RNA太脆弱了，他们不想使用它。”

在2005年，他们俩发现了一种修饰RNA的方法，以化学方式调节其代码字母之一，因此不会引发炎症反应。华盛顿大学从事RNA和DNA疫苗研究的科学家Deborah Fuller说，这项研究值得诺贝尔奖。

Kariko和Weissman成立了一家公司，将他们的发现转化为医学，但最终，Kariko移居到BioNTech，这是一家致力于开发RNA治疗的德国公司-尽管这意味着她的丈夫每年要在费城呆10个月。

“当我决定去德国时，我告诉丈夫，‘我只想活到足够长的时间，以至于我可以帮助RNA运送给患者，’＆＃34; iko子说。 ＆＃34; ‘我希望看到……至少会有一个人得到这种治疗。”＆＃34;

同时，从1960年代开始，科学家一直在研究封装和运输大而笨拙的分子的方法。这项技术已经发展了数十年，希望能够将全新的药物运送到细胞中，但是信使RNA提出了比其他靶标更大的挑战。

麻省理工学院的生物工程师，Moderna的联合创始人罗伯特·兰格（Robert Langer）说：“它更坚硬-它是一个更大的分子，它更加不稳定。”

BioNTech首席执行官Ugur Sahin表示，当他和他的同事们在2016年开发出一种将信使RNA传递到一种特殊的细胞类型的纳米颗粒时，它感到很激动，这种细胞可以将密码并将其转化为表面的蛋白质来激发免疫系统。从理论上讲，这是使用少量材料的关键-他的公司针对冠状病毒开发的每剂mRNA疫苗所依赖的剂量约为一分钱的重量的五分之一，以刺激强大的免疫反应。

萨欣说，与单一的有力见解激发的领域不同，信使RNA疫苗的最新成功是一个无数改进的故事，将诱人的生物学构想变成了有益的技术。

Sahin说：“这是一个受益于数百项发明的领域，”他指出，当他于2008年创立BioNTech时，他告诫投资者，该技术至少十年不会产生产品。他信守诺言：在冠状病毒加速发展之前，BioNTech计划在2023年启动其首个商业项目。

Messenger RNA从未在经过批准的医疗产品中使用过，这一经常被重复的事实增加了其神秘感。安全记录还没有很长，但是该平台已经在人体测试中使用了多年，其中包括成千上万的冠状病毒疫苗试验人员。甚至在冠状病毒出现之前，该技术已经达到了一个临界点，在这个临界点上它开始对医学产生影响。

“这对您来说是新手，”富勒说。 “但是对于基础研究人员来说，已经足够了。 ……甚至在观看电影之前，所有人都在谈论：RNA，RNA，RNA。”

所有疫苗都基于相同的基本思想：训练免疫系统以阻断病毒。老式疫苗通过注射死亡或弱化的病毒来完成这项工作。较新的疫苗使用该病毒的独特片段（例如其表面的蛋白质）来教授该课程。信使RNA等最新的遗传技术不需要花很长时间就能开发出来，因为这些病毒位不必在实验室中生成。相反，疫苗提供了一种遗传密码，该密码指示细胞自身构建这些特征蛋白。

为此，科学家必须选择病毒的哪个重要部分来显示免疫系统。在大流行发生之前很久，格雷厄姆的研究表明，某些病毒蛋白质在闯入人的细胞后会改变形状。形状错误的疫苗可以有效地训练免疫系统，使其成为无效的警长，在破坏者或盗贼造成严重破坏之前，不要停止它们。格雷厄姆（Graham）利用这种见识设计了一种更好的针对呼吸道合胞病毒的疫苗。它成为《科学》杂志2013年最重要的科学突破的入围名单。

冠状病毒似乎是一个重要的下一个目标。严重的急性呼吸综合症于2003年出现。中东呼吸综合症（MERS）于2012年爆发。对于现在在德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Graham和Jason McLellan来说，似乎很清楚，新的冠状病毒正在迅速传播。 10年制，也许是时候为下一个做好准备了。

当格雷厄姆实验室的一名博士后研究员前往麦加每年朝圣朝圣，并因呼吸道感染而回到家时，格雷厄姆及其同事担心这可能是中东呼吸综合征。令他们松了一口气的不是MERS，而是HKU1-一种会引起普通感冒症状的冠状病毒。

这种感染使格雷厄姆眼前一亮。与致命的肺炎相反，HKU1只是一个令人讨厌的事情。这意味着在实验室中进行工作会更容易，因为研究人员无需穿上防护装备，也无需在加压实验室中工作。

如果他们能够确定如何稳定HKU1的刺突蛋白，他们可以利用这些见解对其他冠状病毒进行同样的分析。他们的研究表明，刺突蛋白像折纸一样折叠，从融合细胞前的拇指大头钉状到后来的杆状。

他们希望免疫系统学会识别拇指钉突刺，因此，麦克莱伦（McLellan）要求实验室里的一位科学家鉴定可以将蛋白质锚定在正确构型中的基因突变。对于现在在生物技术公司Regeneron Pharmaceuticals工作的Wang Nianhuang Wang来说，这是一个艰苦的过程。在尝试了数百种基因突变后，他发现了两种有效的方法。在2017年发表该发现之前，有五家杂志拒绝了这一发现，并质疑了它的重要性。

“当时人们普遍说，‘冠状病毒不是大问题，’＆＃34;王说。 “他们没有想到这可能是预防这种冠状病毒大流行的一种伟大的技术。”

去年冬天，当格雷厄姆听到在中国传出新的冠状病毒的传闻时，他带领团队重新团结起来。一旦其基因组被中国科学家在线共享，得克萨斯州和马里兰州的实验室就利用稳定的突变和他们从多年基础研究中获得的知识设计了一种疫苗。这是一个周末项目，这要归功于过去的所有工作。

但是稳定的峰值仅是一种疫苗-格雷厄姆（Graham）需要一种可以将其传递到体内的技术-并已与Moderna合作，使用其Messenger RNA技术制造针对另一种蝙蝠病毒Nipah的疫苗，一场真正的大流行的彩排。 Moderna和NIH搁置了Nipah项目，并决定继续使用冠状病毒疫苗。

1月13日，Moderna的摩尔（Moore）上班，发现她的团队已经在忙于将稳定的穗状蛋白翻译到其平台中。由于其在生产实验性癌症疫苗方面的经验，该公司可以立即开始生产疫苗，这涉及在45天内采集肿瘤样本并开发个性化疫苗。

在BioNTech公司，Sahin表示，即使在候选疫苗的早期设计阶段，他也采用了Graham实验室设计的细微基因改变，这将使这种尖峰看起来更像真实的东西。至少还有两家公司会合并相同的峰值。

如果监管机构一切顺利，则冠状病毒疫苗具有制药业童话般的气质。世界面临着无与伦比的威胁，公司因此而奋斗。辉瑞公司投入了20亿美元。大量注入政府现金有助于消除Moderna的财务风险。

但是，世界也将归功于这些公司之外的许多科学家，政府和学术界的科学家，他们追求他们认为重要的想法，即使世界对此表示怀疑。其中一些科学家将获得报酬，因为他们的发明已获得许可并被集成到可以拯救世界的产品中。

随着高管成为亿万富翁，许多科学家认为从他们的发明中赚钱是很公平的，这些发明可以帮助他们从事更重要的工作。但得克萨斯大学麦克莱伦分校的实验室引以为豪的是，他们许可了一种更有效的刺突蛋白版本，免收专利费，可将其掺入中低收入国家的疫苗中。

魏斯曼（Weissman）是一位基础研究人员，他一直在紧张地跟踪如此依赖的RNA疫苗的进展，但对首次成功感到高兴。

他说：“他们使用的是（Kariko）和我开发的技术。” “我们觉得这是我们的疫苗，我们感到非常兴奋-它的进展如何，以及如何用于消除这种流行病。”

11月9日，麦克莱伦（McLellan）通过WhatsApp线程告诉他的小组，第一种疫苗的有效率为90％。

麦克莱伦写道：“ 2P完全加标”，指的是辉瑞和BioNTech疫苗所使用的加标蛋白质含有他们发现的突变的事实。 “巴尼刚刚打来电话祝贺我们。”

格雷厄姆是事实，而不是精力充沛，并且很快将主题转变为需要做的大量工作。现在必须将历史科学新闻转变为一种工具，在全世界范围内大量生产，分发和广泛使用，以减轻这个冬天的疾病和苦难-并消除这种流行病几乎覆盖了日常生活的方方面面。他回忆说，他的5岁孙女最近听到家人谈论如果疫苗成功的话“恢复正常”。

“她抬头说，‘正常的生活是什么，你是什么意思？’＆＃34;格雷厄姆说。 “她令人难忘的生活中有一半是这样的。”