药物可在几天内逆转与年龄有关的精神衰退

根据加州大学旧金山分校的科学家的一项新研究，仅几剂量的实验药物就可以逆转与年龄有关的小鼠记忆力和心理柔韧性的下降。这种被称为ISRIB的药物已经在实验室研究中显示出在创伤性脑损伤（TBI）数月后恢复记忆功能，逆转唐氏综合症的认知功能障碍，防止与噪音有关的听力损失，与某些类型的前列腺癌作斗争甚至增强健康动物的认知

在2020年12月1日发表在开放存取期刊eLife上的这项新研究中，研究人员显示，老年小鼠的年轻认知能力迅速恢复，同时大脑和免疫细胞恢复活力，这可能有助于解释脑功能的改善。

“ ISRIB的超快作用首次表明，与年龄有关的认知丧失的重要部分可能是由一种可逆的生理“阻滞”而不是永久性的退化引起的，”刘易斯和露丝·科森（Ruth Cozen）主席Susanna Rosi说II，神经外科和物理治疗与康复科学系教授。

彼得·沃尔特（Peter Walter）补充说：“数据表明，衰老的大脑并没有像通常所认为的那样永久丧失基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但由于细胞压力的恶性循环而被某种方式阻止了。”博士学位，加州大学旧金山分校生物化学与生物物理系教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。 “我们与ISRIB的合作展示了一种打破这种循环并恢复随着时间而逐渐消失的认知能力的方法。”

沃尔特（Walter）数十年来对细胞应激反应的研究获得了众多科学奖项，包括突破性研究，拉斯克（Lasker）和肖氏（Shaw）奖。 ISRIB是在2013年在Walter的实验室中发现的，其工作原理是重新启动细胞。蛋白质生产机器受到这些应激反应之一的抑制后，这种细胞应激反应是一种细胞质量控制机制，称为综合应激反应（ISR； ISRIB代表ISR InhiBitor）。

ISR通常会检测细胞中蛋白质生产的问题（这是病毒感染或促进癌症的基因突变的潜在迹象），并通过制动细胞的蛋白质合成机制来做出反应。沃尔特及其同事发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，但如果卡在大脑等组织内的适当位置，则会导致严重问题，因为细胞会失去正常运行的能力。

特别是，沃尔特和罗西（Walter and Rosi）最近进行的动物研究，得益于罗杰斯家庭基金会（Rogers Family Foundation）的早期慈善支持，使得长期ISR活化与TBI术后患者持续出现的认知和行为缺陷有关，这表明在小鼠中，短暂的ISRIB治疗可以重启ISR，几乎在一夜之间恢复大脑的正常功能。

TBI患者的认知功能障碍通常被认为是过早的衰老，这导致Rosi和Walter怀疑ISR是否也可能是纯粹与年龄相关的认知能力下降的原因。众所周知，衰老会损害整个身体的细胞蛋白质生产，因为生活中会累积许多侮辱，并且慢性炎症等应激源会逐渐消散细胞，从而可能导致ISR的广泛活化。

UCSF脑与脊髓神经认知研究主任Rosi表示：“我们已经看到ISRIB如何恢复脑外伤动物的认知，这在很多方面都类似于与年龄相关的认知能力下降的加速版本。”损伤中心和UCSF威尔神经科学研究所成员。 “这似乎是一个疯狂的主意，但问该药是否可以逆转衰老本身的症状只是合乎逻辑的下一步。”

在这项新研究中，由Rosi实验室博士后Karen Krukowski博士领导的研究人员通过找到一个隐藏的平台，训练了成年动物从水迷宫中逃脱，这对于年长的动物来说通常是很难学习的。但是，在为期三天的训练过程中每天接受小剂量ISRIB的动物和幼小的老鼠都能完成这项任务，比未接受这种药物的同龄动物要好得多。

然后，研究人员测试了这种认知复兴能持续多长时间，以及它能否推广到其他认知技能。在最初的ISRIB治疗几周后，他们训练了同样的老鼠以摆脱迷宫，而迷宫的出口每天都在变化，这是对像人类一样越来越倾向于束手无策的老龄小鼠进行心理适应性测试。在三周前接受了短暂ISRIB治疗的小鼠仍表现出年轻水平，而未经治疗的小鼠继续挣扎。

为了了解ISRIB可能如何改善脑功能，研究人员在给动物单剂量ISRIB的一天后，研究了海马细胞的活动和解剖结构，海马是在学习和记忆中起关键作用的大脑区域。他们发现神经元衰老的常见特征在一夜之间消失了：神经元。电活动变得更加灵敏，并对刺激做出反应，细胞与周围的细胞显示出更强的连通性，同时还表现出能够彼此之间形成稳定连接的能力，通常只在年轻的小鼠中才能见到。

研究人员正在继续研究ISR如何在衰老和其他情况下破坏认知，并了解ISRIB的认知益处可能持续多长时间。新发现引起的其他困惑之一是，ISRIB还改变了免疫系统T细胞的功能，而T细胞也容易出现与年龄有关的功能障碍。这些发现表明，该药物可以改善老年动物的认知能力，并且可能对从阿尔茨海默氏病到糖尿病等疾病产生影响，这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。

Rosi说：“这让我非常激动，因为我们知道衰老对T细胞具有深远而持久的影响，而这些变化会影响海马的脑功能。” “目前，这只是一个有趣的观察，但是它为我们提供了一组非常令人兴奋的生物学难题来解决。”

Rosi和Walter由加利福尼亚大学QB3生物技术创新中心执行董事神经科学家Regis Kelly博士介绍，此前Walter在2013年的研究表明该药物似乎可以立即增强健康小鼠的认知能力。对于罗西来说，这项研究的结果暗示了该分子以某种方式释放了大脑中某些被剥夺的认知潜能，她想知道这种额外的认知提升是否可能使脑外伤性神经损伤患者受益。

慢性ISR活化和由此导致的细胞蛋白生产受阻可能在各种神经系统疾病中发挥作用。在某些情况下，已经有证据表明ISR发挥了作用，并且可以使用ISRIB等ISR重置剂进行治疗。

请参阅休斯顿贝勒医学院的Walter和同事Mauro Costa-Mattioli的近期评论。

这些实验室联手研究了小鼠中的问题，并对发现的结果感到惊讶。 ISRIB不仅弥补了脑外伤小鼠的一些认知缺陷，而且还消除了这些缺陷。罗西说：“这是以前从未见过的。” “该领域的口头禅是，脑损伤是永久性的-不可逆转。用小分子进行的一次治疗如何使它们在一夜之间消失？”

进一步的研究表明，ISR完全阻塞了脑外伤动物大脑中的神经元。使用ISRIB释放这些制动，可使脑细胞立即恢复正常状态。最近，对患有轻度重复性脑损伤的动物进行的研究（类似​​于多年来经历了许多轻度脑震荡的职业运动员）表明，ISRIB可以逆转与额叶皮层自我控制回路受损相关的冒险行为。

“此外，凯伦（Karen）在老鼠衰老方面的新结果令人惊讶。 Walter补充说：“您经常不会找到具有如此巨大潜力和希望的候选药物。” “这个项目还展示了UCSF社区的力量-Susanna和我彼此不认识，生活在不同的世界中，直到Regis Kelly将我们召集到一起，建立了我们两个人以前都没有意识到的强大联系。”

凯利说：“像这样的惊人突破需要的不仅仅是苏珊娜和彼得的才华和实验技巧。” “他们还需要像罗杰斯家庭基金会这样的捐助者，他们愿意弥合伟大的基础研究与对社会高度有益的产品之间的差距。”

沃尔特说，ISRIB已获得加利福尼亚州旧金山市的Calico公司的许可，该公司致力于研究衰老的生物学特性，而将ISR靶向治疗疾病的想法已被许多其他制药公司所接受。

有人可能会认为，干扰ISR（一种至关重要的细胞安全机制）肯定会产生严重的副作用，但是到目前为止，在他们的所有研究中，研究人员均未观察到任何副作用。沃尔特说，这可能是由于两个因素造成的。首先，只需花费几剂ISRIB即可将不健康的慢性ISR激活恢复为更健康的状态，之后它仍然可以正常地应对单个细胞中的问题。其次，将ISRIB应用于以最有力的形式积极使用ISR的细胞时，例如针对侵略性病毒感染，几乎没有作用。

自然地，这两个因素使该分子不太可​​能具有负面副作用，并且作为潜在的治疗剂更具吸引力。沃尔特说：“这似乎太不可思议了，但是有了ISRIB，我们似乎已经达到了以理想的治疗窗操纵ISR的最佳位置。”

作者：该研究的其他作者包括加州大学旧金山分校的Amber Nolan，Elma S.Frias，Morgane Boone，Katherine Grue，Maria-Serena Paladini和Edward Elizarraras。 FundaciónCiencia＆amp; Co.的Gonzalo Ureta，Luz Delgado和Sebastian Bernales维达在智利圣地亚哥。 Bernales还是Praxis Biotech，LLC的雇员。

资金：该研究得到了罗杰斯家庭基金会的持续慷慨支持以及UCSF威尔创新奖，美国国立卫生研究院（NIH R01AG056770），国家老龄研究所（NIA F32AG054126）的支持;国家转化科学促进中心（NCATS TL1 TR001871）； ANID项目AFB 170004；美国国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS K08NS114170）和霍华德·休斯医学研究所（HHMI）。

披露：Gonzalo Ureta在Fundacion Ciencia＆amp; Vida并从Praxis Biotech获得部分资金。 Sebastian Bernales是Praxis Biotech的员工。彼得·沃尔特（Peter Walter）是美国加州大学丽晶分校（Regents）持有的描述ISRIB及其类似物的美国专利9708247的发明者。发明的权利已由UCSF许可给Calico。

加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）专注于健康科学，并致力于通过先进的生物医学研究，生命科学和健康专业的研究生水平教育以及卓越的患者护理在全球范围内促进健康。它包括UCSF Health，其中包括三所顶级医院以及整个湾区的附属机构。