新发现的身体部位改变了我们对大脑的理解

每年的这个时候，研究人员，医生和休闲书呆子都向美国科学促进协会（AAAS）寻求过去一年中最重要的科学突破[1]。 2015年取得了许多显着进步，获得了当之无愧的媒体报道。世界目睹了埃博拉疫苗的诞生，冥王星的首次飞越，以及人类新亚种纳莱迪的发现。但是，一项重要的突破获得的新闻要少得多：在大脑中发现淋巴管。哦，您没有听说吗？好吧，这可能正是这些隐形船只所想要的！

您最新的身体部位：它生活在大脑中，但却是免疫系统的一部分

脑淋巴管的发现（图1）将为理解大脑打开许多新的大门，但这也很引人注目，因为关于人体解剖学的图谱还很少。的确，由于这些血管位于大脑深处的隐蔽位置，并且靠近突出的血管，因此大脑淋巴管已经合法地逃脱了生物医学界的注意。也就是说，直到现在。

要备份，什么是淋巴管？淋巴瘤就像免疫系统的高速公路一样，遍布全身。它们协调各种身体组织的免疫监视，以便特定的免疫反应可以在需要它们的身体部位中展开。淋巴管类似于血管，但它们在称为淋巴液的液体中携带免疫细胞。淋巴是在组织或器官中发现的非血液液体的收集或“排出”。就像微小的水流汇聚一样，这种液体会收集并引导到淋巴管网络中，穿过淋巴结，然后回到血液中。

当组织被诸如病毒，细菌或寄生虫之类的病原体感染时，有害病原体的零碎碎片最终会进入淋巴。这些碎片与来自感染组织的免疫细胞一起到达淋巴结，然后淋巴结中的细胞发生反应，以协调对病原体的特异性免疫反应。因此，该系统不仅允许体液再循环，而且还为免疫系统提供了一种从身体周围筛查物质以扫描感染的方法。没有淋巴管，液体就会在人体组织中积聚，也就没有办法提醒适应性免疫系统入侵病原体。

大脑被认为是免疫弱点，这意味着它不会按照典型的免疫系统规则发挥作用。与大多数其他组织相比，它具有更紧密的隔离膜，从而限制了细胞和物质进入和离开大脑实质（神经元所在的大脑的肉）的运动。因此，大脑内部的免疫细胞无法像在其他组织（如肺，皮肤或肠）中那样到达淋巴结，从而发起免疫反应。结果是大脑内正常的免疫反应很少。

免疫特权可能存在，因为过度的免疫反应可以充当一把双刃剑。免疫系统对于维持健康的组织，抵抗虫子以及在受伤后进行清理非常重要，但是过多的激活会严重破坏人体。 T细胞是免疫细胞的一个常见子集，在感染病毒或细菌时特别重要。它们一直在寻找入侵者，并且具有细胞毒性（杀死细胞），因此可以发现并消除感染的细胞。

自身免疫性疾病（例如I型糖尿病（T1D）或类风湿性关节炎（RA））是由有问题的免疫反应引起的疾病的例子，其中免疫系统将自身误认为是一点侵略剂，并在发现该点的组织上造成严重破坏— T1D中的胰腺，RA中的关节。免疫系统正常工作时也会造成损害。攻击入侵的虫子通常以损害周围组织为代价，随后必须对其进行修复。因此，限制免疫系统进入我们最重要的组织部位是一种自我保存的方式，尤其是对于那些在战斗后无法轻易修复的部位。

神经元不能像大多数其他细胞那样在成年人中再生，如果受到诸如免疫反应之类的创伤事件所破坏，它们将难以替换或修复。这可能是限制免疫系统进入大脑的进化原因，也是大脑发生免疫反应时如此具有破坏性的原因。长期以来，科学家认为大脑具有完全自主的免疫防御系统[1]，这种系统基于与大脑相容的称为小胶质细胞的免疫细胞，该细胞生活在薄壁组织中，永远不会像正常的免疫细胞那样来来去去。

某些其他类型的免疫细胞（非常擅长捕获和暴露病原体的一种），可以通过不从大脑进入大脑，而是从外部对其进行监测来向大脑提供感染的信息。这些细胞从大脑采样材料进入脑脊液（或CSF，即包围大脑和脊髓的流体）。他们向T细胞展示发现的信息，这些T细胞在大脑外部循环，寻找麻烦的迹象，但通常留在CSF内。如果没有感染的迹象，则T细胞继续前进。如果他们发现问题的证据，则可以触发他们进入实质[2]（图2）。

由于大脑享有免疫特权，因此很少有人质疑缺乏脑淋巴瘤的证据。人们认为脑脊液可以在大脑的淋巴系统中发挥作用[2]。即便如此，关于CSF如何允许信息从大脑传递到淋巴结的概念充其量还是模糊的。拟议的模型要求脑脊液首先通过鼻粘膜引流-是的，鼻涕！-然后再次与头颈部的淋巴管汇合，最终通过淋巴结引导[3]。但是，脑淋巴瘤的发现指向一条简单得多的途径。

去年，由乔纳森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）和安托万·卢夫（Antoine Louveau）领导的弗吉尼亚大学（UVA）研究人员分析了健康小鼠的大脑，并在整个脑组织中发生了看上去组织良好的免疫细胞，特别是T细胞。 。他们不是在纸巾上随意漫游。有些东西限制了他们。仔细观察后，他们发现了大脑中的淋巴管，将脑脊液及其内容物排入颈部淋巴管和下方的淋巴结[3，4]。独立地，由Kari Alitalo和Aleksanteri Aspelund领导的一组瑞士研究人员做出了相同的发现[5]，因此该发现不太可能是a幸的。为什么以前没有看到过？

研究人员使用的先进成像技术以前从未应用于此任务。他们的研究涉及查看来自小鼠的完整的大型大脑样本，以及监视活的小鼠大脑。在这两种情况下，研究小组都使用不同颜色的荧光标签专门标记了大脑的结构和细胞。例如，可以用红色荧光标记T细胞，用绿色标记血管，等等。这种策略使他们能够通过荧光显微镜观察这些淋巴系统[4]。

在21世纪发现新的身体部位本身就很了不起，这一发现的科学意义也同样非同寻常。尽管它不一定颠覆人们对大脑免疫特权的看法，但它展示了大脑与免疫系统之间的特定联系（以前认为是不存在的），并表明这两个系统可能比以前认为的要复杂得多。 。这一发现的具体含义仍未解决，但现在认为淋巴系统的缺陷可能会导致免疫功能障碍损害大脑的疾病，例如多发性硬化症和阿尔茨海默氏病[4，2]。

在健康个体中，免疫系统很可能会使用大脑淋巴管进行免疫监视。尽管大脑的小胶质细胞仍无法离开实质，但脑脊液和淋巴管中的细胞可以通过淋巴管将信息穿梭回附近的淋巴结（图2）。因此，他们将能够在“外向”方向上有效地传达有关大脑的免疫学信息，而不会破坏保持大脑安全的障碍，尽管所有这一切仍有待验证。

一个相关且同样引人入胜的想法是，从外部观察大脑的免疫细胞（如淋巴管中的免疫细胞）正在以“传入”方向向大脑细胞传递信息。他们可能会传递有关外周免疫系统中正在发生的事情的信息。此外，最近的研究表明，传入的信息可能以某种方式影响认知功能[6]。

免疫细胞在神经系统健康中的作用暗示了认知功能可能是敏锐的或迟钝的，具体取决于免疫系统的状态-免疫系统是否完全起作用或受损。研究人员研究了健康小鼠和免疫受损小鼠的认知功能，从而探索了这种关系。健康的老鼠可以轻松抵抗典型的感染，并且在涉及迷宫和其他刺激的认知测试中，它们的行为就像任何普通老鼠一样。没有T细胞的免疫功能低下的老鼠，在对健康老鼠进行相同的认知测试时，得分要低得多。

研究人员发现证据表明，小鼠的免疫系统可能直接导致这些行为差异。他们通过使用骨髓转移来交换两种小鼠的免疫系统来证明这一点。这些发现是惊人的：通过接受健康的骨髓可以弥补免疫受损小鼠的典型认知缺陷。相反，接受免疫功能低下的骨髓的健康小鼠在测试中的行为开始变得更差[6]。

免疫系统如何影响认知？在许多可能的解释中，一些科学家推测T细胞和驻留于大脑的小胶质细胞是造成这些认知效应的原因-位于大脑外部的T细胞可能与驻留于大脑的小胶质细胞进行通信并协调其行为，而小胶质细胞又可以影响神经元信号。这是合理的，因为小胶质细胞不仅负责抵抗大脑中的病原体，而且在脑稳态中发挥作用，这意味着它们每天保持一切正常。小胶质细胞清除死掉的旧细胞或偶然的错误细胞过程（不一定是致病的）中的碎片。它们还有助于改善大脑神经元之间的连接，从而保持信号的清晰和特异性。从理论上讲，大脑外部的T细胞会向小胶质细胞发出信号，以履行这些职责。没有T细胞，小胶质细胞可能功能失调，导致堆积的碎屑或连接杂乱无章，最终破坏了正常的认知功能。

另一种可能性是，正常免疫系统（而非弱化系统）产生的全身或局部化学物质水平会影响大脑的化学环境。这可能会通过影响大脑中任何不同的细胞，甚至是神经元本身，来影响小鼠的认知功能。

像UVA研究人员观察到的那样，结合淋巴的T细胞是否在积极促进小鼠或人类的认知健康。但是，免疫系统显然参与其中。有了这些发现，再加上大脑淋巴系统的发现，神经免疫相互作用的画面不断发展。脑淋巴瘤表明神经系统正在使用经典免疫系统的典型结构和工具，这意味着我们在脑与免疫系统之间的一些基本连接方式上是错误的。

尚不清楚淋巴系统和认知是否是同一神经免疫学故事的一部分，但是这两个例子表明大脑与免疫系统之间的交流是一条双向路，并且其功能很强大，而昨天的科学家可能从来没有预期的。似乎是时候欢迎大脑脱离其与免疫系统分离的基座，并开始新的对话，探讨研究神经免疫相互作用如何开始解决神经功能和疾病方面的众多问题。

玛丽·西维奇（Marie Siwicki）是哈佛大学免疫学博士学位课程的一年级研究生，目前正在研究肠道中的神经元如何与免疫系统相互作用。

[1]有关AAAS列出的2015年科学突破的更多信息，请参阅：亚军。科学，2015年12月18日：第一卷。 350号6267：1458-1463。 http://www.sciencemag.org/content/350/6267/1458.full

[2] Ransohoff，R.M。和B. Englehardt。中枢神经系统免疫监视的解剖学和细胞基础。 Nat Rev Immunol，2012年9月：第1卷。 12号9，第623-35页。 http://www.nature.com/nri/journal/v12/n9/full/nri3265.html

[3] Louveau，A.，T.H。哈里斯，J。基普尼斯。重新审视中枢神经系统免疫特权的机制。免疫学趋势。 2015年10月：第1卷。 36号10，第569–577页http://www.cell.com/trends/immunology/fulltext/S1471-4906(15)00198-2

[4] Louveau，A.等。中枢神经系统淋巴管的结构和功能特征，《自然》，2015年7月，第一卷。 523 http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7560/full/nature14432.html [5] Aspelund，A.等。硬脑膜的淋巴管系统，排出脑间质液和大分子。实验医学杂志，2015年6月15日：第一卷。 212号7页991-999 http://jem.rupress.org/content/212/7/991.long

[6] Kipnis，J.，N.C. Derecki，C. Yang和H. Scrable。免疫力和认知：与年龄有关的痴呆症，HIV痴呆症和“化学脑”有什么共同点？免疫学趋势，2008年10月：第1卷。 29号，第10号。http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490608001993