Covid-19对唐氏综合症的人致命十倍

普利策中心和海辛·西蒙斯基金会均支持Science的COVID-19报告。

去年冬天，当COVID-19大流行降临时，凯瑟琳·罗斯（Catherine Ross）充满了恐惧。她36岁的妹妹阿曼达·罗斯（Amanda Ross）患有唐氏综合症（DS），这使她特别容易感染呼吸道病毒。阿曼达·罗斯（Amanda Ross）曾因肺炎反复住院。 2017年，她最终换上了呼吸机，差点丧命。

4月，她回到呼吸机上。她住在纽约州萨默斯的一家小木屋里，3月31日被诊断出COVID-19。医生告诉她的亲密家庭，鉴于她的病史，他们需要为最坏的情况做准备。 “这震惊了我们，”凯瑟琳·罗斯说。她说，她的姐姐和其他患有DS的人（也被称为21三体症）“在面对他们时要面对一堆堆甲板，以应对病毒”。

在罹患COVID-19的高死亡风险人群中，例如糖尿病患者，DS患者脱颖而出：据感染，他们住院的可能性是普通人群的五倍，死亡的可能性是普通人群的五倍。十月份发表的一项大型英国研究。最近的其他研究证实了高风险。

研究人员怀疑背景免疫异常，再加上DS患者中关键基因的额外拷贝（DS患者中有21个染色体的三个拷贝，而不是通常的两个），使他们更容易感染严重的COVID-19。牛津大学医学院的临床流行病学家，英国研究的资深作者朱莉娅·希皮斯利-考克斯（Julia Hippisley-Cox）说：“这是一个脆弱的人群，可能需要采取保护性政策。”

12月2日，英国疫苗接种和免疫联合委员会建议将DS患者优先接受快速疫苗接种。但是到目前为止，尚没有超过200,000名患有DS的美国人接受早期疫苗接种。美国疾病控制与预防中心（CDC）也没有将DS纳入其病情列表中，它说会增加患严重COVID-19的风险。

Hippisley-Cox和她的同事分析了英国826万人的数据库，这些论文发表在《内科学年鉴》上。即使纠正了许多其他因素，包括肥胖，心脏病，糖尿病和集体居住，他们仍然发现了异常危险。最近的另一篇预印本包含一项大型国际调查的结果，发现40岁及以上的DSV住院患者中COVID-19的患病风险最大，其死亡率为51％，而40岁以下的死亡率为7％。埃默里大学罗林斯公共卫生学院的生物统计学家第一作者安克·休斯（Anke Huels）说：“ 40岁那年的人，情况真是糟透了……，其死亡率可与普通人群中80岁以上的人群相提并论。”

专家说，21号三体症患者的典型解剖结构，包括大舌头，小颚，相对较大的扁桃体和腺样体以及喉咙肌肉松驰，通常有助于解释他们的呼吸道感染率较高。但是遗传学也可能使它们特别容易感染大流行性冠状病毒SARS-CoV-2。他们在21号染色体上有一个基因的三个拷贝TMPRSS2，该基因编码一种病毒劫持的酶，以帮助它进入人体细胞。 TMPRSS2酶裂解了钉在病毒表面的刺突蛋白，启动了一系列步骤，使病毒可以侵入宿主细胞。

根据西班牙巴塞罗那基因组调控中心的系统生物学家Mara Dierssen在6月发布的预印本分析，患有DS的人的细胞表达的TMPRSS2通常比没有患病的人的细胞多1.6倍。 Ilario De Toma。 Dierssen说：“由于TMPRSS2的一式三份，唐氏综合症患者可能更容易受到感染。”

专家说，免疫系统异常可能会增加额外的风险。在患有DS的人中，T细胞无法正常发育，并且循环B细胞水平较低。防止免疫细胞攻击人体自身组织的关键蛋白质的含量也是如此。相反，有效的，诱导炎症的信号蛋白水平很高，即使在没有感染的情况下，也会导致慢性炎症。

科罗拉多大学Linda Crnic唐氏综合症研究所的基因组学家Joaquin Espinosa说：“唐氏综合症患者的细胞一直在与不存在的病毒感染作斗争。”他认为，这反映了增强的免疫系统，该免疫系统可能会使21三体综合征的人进入高炎症状态，这代表着严重和致命的COVID-19。

他的小组在2016年表明，干扰素反应是抵御病毒的第一道防线，在DS中不断被激活。他说，关键干扰素受体的四个基因位于21号染色体上，很可能导致受体“过量”，从而导致干扰素活性，并指出有大量干扰素可与这些受体结合。八月份，由洛克菲勒大学的遗传学家让-洛朗·卡萨诺瓦（Jean-Laurent Casanova）领导的研究小组通过一篇论文证明了这一假设，该论文表明，DS患者的某些白细胞在其表面上显示出额外的干扰素受体。

在COVID-19感染过程的早期，强大的干扰素反应可能会有所帮助。但是，DS患者中干扰素活性的升高并不一定具有保护作用。医学博士/博士露易丝·马勒（Louise Malle）说，长期的背景刺激会使干扰素受体对更多的刺激无反应。西奈山伊坎医学院的候选人。她是纽约市医院最近另一项研究的主要作者，该研究发现DS患者平均比年龄匹配的对照组年轻10岁，并且严重COVID-19的严重程度更高。伦敦金学院（King’s College London）DS神经生物学专家安德烈·斯特里顿（Andre Strydom）补充说，干扰素的过度活跃可能助长了免疫风暴，这种免疫风暴可能在症状出现后1周或更长时间使致命。

斯特里登说，图片很复杂，还没有完全理解。但是，他补充说：“很明显……唐氏综合症患者的免疫差异可能确实使他们处于对抗COVID-19感染的不利地位。为了后果。”

一些国家的公共卫生专家对此表示赞同。在《 Annals》发布后的几天内，英国的首席医疗官将DS患者添加到应避免接触的“临床极度脆弱”人群清单中。

此后，国际21三体研究协会发表了明确的声明，强烈呼吁患有DS的人，尤其是40岁及以上的人，应优先接受早期疫苗接种。但是，在美国，为CDC提供有关疫苗优先次序的咨询小组尚未确定可能包含在第二轮疫苗接种中的医疗脆弱人群。尽管有新的研究，疾病预防控制中心发言人说：“目前，没有足够的证据来确定患有唐氏综合症的成年人是否因COVID-19患严重疾病的风险增加。”他们补充说，该机构列出的有严重COVID-19危险的人员名单“并不详尽，并且……可能未涵盖所有情况”，并指出CDC可以随着科学的发展而更新其名单。

由于老年COVID-19的DS患者的预后很差，因此应该优先处理单克隆抗体治疗，这是供不应求的。圣路易斯华盛顿大学的神经病学家Beau Ances说， DS他说：“一名40岁的患有唐氏综合症的人会发展出COVID-19……这是医生应该为早期抗体治疗而考虑的那种人。”

Espinosa说，医师还应该考虑一种叫做Baricitinib的药物，因为它阻断了干扰素应答所必需的信号通路。在上个月《细胞报告》（Cell Reports）中描述的一项研究中，他的小组表明它可以预防21号三体症小鼠的致命致命的免疫超敏反应。这表明baricitinib可能有助于缓解COVID-19的DS患者的免疫反应失控。 。上个月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将Baricitinib与remdesivir联合用于住院的重症COVID-19患者中。

阿曼达·罗斯（Amanda Ross）设法幸免于感染。 6天后，她能够离开呼吸机，并且6天后出院。她现在回到了她的小组住宅。凯瑟琳·罗斯（Catherine Ross）说：“我无法开始告诉您，让她保持静止我们将非常感激。”但是她仍然为姐姐和其他与DS在一起的人担心。她说，对于所有这些人来说，COVID-19的严重程度日益增加，“这就是为什么一线工人后面必须考虑对它们进行疫苗接种的更多原因。”