越来越多的人怀疑辉瑞疫苗中的纳米颗粒会引发过敏反应

科学的COVID-19报告由普立兹中心和海辛·西蒙斯基金会提供支持。

在过去2周中，至少有八人接受了由辉瑞公司和BioNTech生产的COVID-19疫苗的严重过敏反应，这可能是由于信使RNA（mRNA）包装中的一种化合物构成了疫苗的主要成分，科学家说。由Moderna开发的一种类似的mRNA疫苗（已于周五在美国获批用于紧急使用）也包含化合物聚乙二醇（PEG）。

PEG从未在批准的疫苗中使用过，但在许多偶尔会引起过敏反应的药物中发现了PEG，这是一种潜在的威胁生命的反应，可引起皮疹，血压骤降，呼吸急促和心跳加快。一些过敏症学家和免疫学家认为，少数先前接触PEG的人可能具有高水平的PEG抗体，使他们面临对该疫苗产生过敏反应的风险。

其他人对此链接表示怀疑。尽管如此，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）仍然十分关注，上周召开了几次会议，与辉瑞和Moderna的代表，独立的科学家和医师以及食品药品管理局（FDA）讨论了过敏反应。

NIAID还与FDA合作开展了一项研究，以分析抗PEG抗体水平高或以前对药物或疫苗有严重过敏反应的人群对疫苗的反应。 NIAID过敏，哮喘和气道生物学部门负责人Alkis Togias说：“直到我们真正了解PEG的故事，我们都必须非常谨慎地谈论这件事。”

辉瑞公司也表示，它正在“积极寻求后续行动”。通过电子邮件发送给《科学》的声明指出，如果被疫苗接种者出现过敏反应，则建议``应始终随时提供适当的医疗和监督''。

过敏反应可与任何疫苗发生，但通常极为罕见-大约每百万剂一次。根据美国疾病控制和预防中心（CDC）的托马斯·克拉克（Thomas Clark）的最新报告，截至12月19日，美国已经有272,001人接种了COVID-19疫苗，其中有6例过敏反应;英国已经记录了两个。范德比尔特大学医学中心药物过敏研究人员伊丽莎白·菲利普斯（Elizabeth Phillips）说，由于辉瑞和Moderna mRNA疫苗使用的是新平台，因此反应需要仔细审查。伊丽莎白·菲利普斯（Elizabeth Phillips）参加了12月16日举行的NIAID会议。 “这是新的。”

有关过敏反应的新闻报道已经引起了焦虑。 “在美国，严重过敏的患者对他们可能无法接种疫苗（至少使用这两种疫苗）的可能性感到担忧，”托贾斯在会见与会者的邀请函中写道。匈牙利布达佩斯Semmelweis大学的免疫学家Janos Szebeni补充说：“总体上，过敏症在人群中非常普遍，以至于会对人群中的疫苗产生抗药性。” 12月16日的聚会。

相信PEG可能是应继续接种疫苗的罪魁祸首。菲利普斯说：“我们需要接种疫苗。” “我们需要努力遏制这种大流行。”她补充说，但是迫切需要更多数据：“在美国，接下来的几周对于定义下一步的工作将极为重要。”

辉瑞公司和摩德纳公司的疫苗临床试验涉及成千上万的人，但并未发现由疫苗引起的严重不良事件。但是两项研究都排除了对COVID-19疫苗成分过敏的人。辉瑞公司还从任何疫苗中排除了那些以前有严重不良反应的人。没有排除对食物或药物有过敏反应的人，但代表性可能不足。

两种疫苗都包含包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中的mRNA，该mRNA有助于将其携带到人类细胞中，而且还可以起到佐剂的作用，佐剂是一种增强免疫反应的疫苗成分。 LNP被“聚乙二醇化”-化学附着在覆盖颗粒外部的PEG分子上，从而增加了其稳定性和寿命。

PEG还用作增稠剂，溶剂，柔软剂和水分载体等日常产品，如牙膏和洗发水，数十年来一直用作泻药。越来越多的生物药物也包括聚乙二醇化的化合物。

长期以来，人们一直认为PEG在生物学上是惰性的，但越来越多的证据表明它们并非如此。根据北卡罗来纳大学教堂山分校药理工程师塞缪尔·赖（Samuel Lai）领导的2016年研究，多达72％的人至少具有针对PEG的抗体，这大概是由于暴露于化妆品和药品。他发现，约有7％的水平可能足够高，容易诱发过敏反应。其他研究也发现了针对PEG的抗体，但含量较低。

赖说：“结果，一些公司从他们的产品线中删除了聚乙二醇化产品。”但是他指出，许多聚乙二醇化药物的安全记录已经说服了其他人“对抗聚乙二醇抗体的担忧被夸大了。”

Szebeni说，PEG结合过敏反应背后的机制尚不清楚，因为它不涉及免疫球蛋白E（IgE），后者是引起经典变态反应的抗体类型。 （这就是为什么他更喜欢称其为“类过敏反应”。）相反，PEG触发了另外两类抗体，免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG），它们参与了人体先天免疫的一个分支，称为补体系统，塞贝尼花了几十年的时间研究他开发的猪模型。

Szebeni于1999年在沃尔特·里德陆军研究所工作时描述了一种新型的药物诱导的反应，他将其称为补体激活相关的拟变态反应（CARPA），这是一种对基于纳米粒子的药物（通常为PEG化）的非特异性免疫反应被免疫系统误认为是病毒。

Szebeni认为CARPA可以解释某些PEG化药物偶尔引起的严重过敏反应，包括癌症重磅炸弹Doxil。杜克大学外科医生布鲁斯·沙伦格（Bruce Sullenger）组建的一个团队在使用含有PEG化RNA的抗凝剂进行实验时遇到了类似的问题。该团队不得不在2014年接受药物治疗的1600人中约有0.6％出现严重的过敏反应并导致一名参与者死亡后中止了III期试验。 “那终止了审判，”苏伦格说。研究小组发现，每个有过敏反应的参与者都具有高水平的抗PEG IgG。但是，一些没有不良反应的人也有很高的水平，Sullenger补充说。 “因此，仅拥有这些抗体是不够的。”

在NIAID会议上，几位与会者强调说，聚乙二醇化的纳米颗粒可能通过CARPA以外的机制引起问题。就在上个月，菲利普斯（Phillips）和FDA及其他机构的科学家发表了一篇论文，显示对PEG化药物产生过敏反应的患者毕竟具有针对PEG的IgE抗体，表明这些抗体可能与IgG和IgM有关，而与PEG和IgM无关。

同时，其他科学家完全不相信PEG参与其中。纽卡斯尔大学的纳米医学研究人员Moein Moghimi说：“ PEG和CARPA的风险被夸大了。”他怀疑这种反应是由更传统的机制引起的。 “从技术上讲，您正在注射部位递送佐剂，以激发局部免疫系统。碰巧有些人会兴奋得太多，因为他们的本地免疫细胞数量相对较多。”

其他人指出，mRNA疫苗中的PEG数量比大多数PEG化药物要低几个数量级。而且，尽管这些药物通常是静脉注射的，但两种COVID-19疫苗却被注射到肌肉中，这导致延迟接触和血液中PEG的水平大大降低，而大多数抗PEG抗体却在其中。

尽管如此，公司还是意识到了这一风险。在2018年12月6日提交的股票招股说明书中，Moderna承认“某些脂质或与LNP相关的PEG与PEG发生反应”的可能性。在9月份的一篇论文中，BioNTech研究人员提出了一种替代性的PEG来进行治疗性mRNA的递送，并指出：“纳米颗粒的PEG化也可能在活性和安全性方面具有实质性的缺点。”

BioNTech的高级副总裁KatalinKarikó共同发明了这两种疫苗的mRNA技术，她说与Szebeni讨论了疫苗中的PEG是否会成为问题。 （他们两个很了解；都是匈牙利人，在1980年代，Karikó在她的实验室里教Szebeni如何制作脂质体。）他们同意，由于脂质含量低和肌肉内给药，风险可以忽略不计。

卡里科（Karikó）强调，根据我们到目前为止的了解，风险仍然很低。 “所有疫苗都有一定风险。但是疫苗的好处胜于风险，”她说。

Szebeni表示同意，但他说从长远来看也希望如此。他指出，两种mRNA疫苗都需要注射两次，他担心第一次注射触发的抗PEG抗体可能会增加对第二种药物或PEG化药物发生过敏反应的风险。

菲利普斯说，要了解这种风险，至关重要的是要弄清免疫反应的潜在机制，并找出它们可能发生的频率。目前已知的美国案例正在研究中，但关键线索可能消失了：过敏反应产生的生物标志物只能在血液中保留数小时。在NIAID会议上，与会人员讨论了确保立即采集未来病例的血样并测试这些标志物的方法。

如果PEG确实是罪魁祸首，问题是，该怎么办？在接种抗PEG抗体之前对数百万人进行筛查是不可行的。相反，CDC指南建议不要将辉瑞或Moderna疫苗给予任何对疫苗任何成分有严重过敏反应的人。疾病预防控制中心说，对于对另一种疫苗或注射药物有严重反应的人，应仔细权衡接种疫苗的风险和益处。可能有过敏反应高风险的人应该在注射后在疫苗接种地点停留30分钟，以便在必要时进行治疗。

飞利浦说：“至少[过敏反应]发生得很快。” “因此，您可能会非常警惕，准备早发现并准备早治疗。”