胆小！ 揭示微生物组在重性抑郁症中的作用

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在微生物学领域特别重要的是，无菌啮齿动物在无菌隔离器中生长，并成为确定微生物组是否在给定宿主功能中起因果作用的关键工具。除了无菌模型之外，动物中饮食或抗生素不平衡对微生物组的干扰或耗竭效应还允许进行实验性设置，从而提供重要的机理信息。

通过动物研究，我们开始描述肠-脑信号传导所涉及的交流途径，包括迷走神经，微生物代谢产物的产生以及免疫系统的参与。

最后，在动物模型中进入整个胃肠道对研究消化病理生理机制和表征沿胃肠道不同部分的微生物组具有重要作用。

动物研究的局限性在于啮齿动物与人类的不同解剖结构，包括大脑和胃肠道解剖，这在肠脑研究中尤为重要。而且，除了解剖学差异外，啮齿动物的大脑比人类经历更多的产后发育。

此外，先前提到的高度控制的条件也可以被解释为缺点，因为这种受控环境可能难以转化为人类条件。

特别是在研究异质性疾病（例如重性抑郁症）时，解释动物情绪和行为的变化具有挑战性。已经建立了强大的行为测试和范式组合，以最大程度地减少这方面的差异[34]，但是这些范式的具体细节不在本综述的范围之内。除了行为改变外，还经常使用生理读数，例如皮质酮的血药浓度。

值得一提的是，在微生物组发生变化的动物中发现了观察到的神经生物学变化。超过四十年来，已知压力可以改变小鼠的微生物组，特别是减少乳酸杆菌。 35从那时起，更多的临床前研究报告了微生物组组成的许多类似变化。 36,37最近，发现慢性间歇性缺氧不仅影响生理，包括自主神经系统，还影响啮齿动物的微生物组。 38,39肠道微生物组还可以调节动物的生理和行为。例如，没有微生物组的小鼠的前额叶皮层髓鞘增高，杏仁核中的40种RNA剪接响应于社交互动而改变41，免疫系统也发生了变化。 42在具有人源化微生物组的小鼠中观察到了神经发育的差异，包括神经发生，该过程在抑郁症中失调，在这种小鼠中，特定的微生物似乎是正常神经发育所必需的。 43已经发现，针对微生物组的干预措施可以防止因衰老引起的生理和神经免疫变化44，以及针对压力的行为和认知作用。 45–47

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不仅表明微生物群调节昼夜节律83,84，而且昼夜节律的破坏也会影响肠道菌群。 85外围时钟或中央时钟的失调可导致微生物组变化，如一项最新研究表明，利用含有昼夜节律基因缺失的转基因小鼠。 85这些小鼠表现出微生物组的变化和微生物群组成振荡的减弱或消失。 84,86,87在一项研究中，通过专门定时喂食（仅在光照或黑暗期间）来挽救微生物组的失调。 84 MDD可能与生物钟的失调有关；要了解微生物组，昼夜节律和大脑健康（包括MDD）之间的关系，还需要进行88,89项工作。

越来越多的文献研究了运动对肠道菌群和肠脑轴的影响。特别是，中等水平的运动对压力，免疫力和能量稳态具有积极作用。 90,91此外，一项病例对照小鼠研究报告，自由运动与双歧杆菌属和乳杆菌属，球菌白盲和真细菌属的相对丰度显着增加以及微生物群多样性的增加显着相关。 92对大脑和行为具有潜在的积极影响。多项针对人类和小鼠的研究报告了运动后微生物组的变化。然而，在93-95年间，微生物组介导的运动对脑功能和MDD的积极影响的大小和性质仍有待研究。 96

在老化期间，微生物组的稳定性下降。 97然而，值得注意的是，我们仍然缺乏老化肠道微生物组的确切特征。在人类中，衰老和与年龄相关的衰弱（例如体弱）与微生物群多样性的下降有关。 8,98相反，老年（24个月大）小鼠比年轻小鼠表现出更高的微生物多样性。 99有趣的是，老化的肠道菌群成分也可能导致发炎，100这个术语用来描述高炎症性状态和在老年观察到的适应性免疫力的同时下降。 101鉴于MDD在衰老中的患病率很高[102,103]，人们很容易推测微生物组可能处于衰老与情绪的交汇处。但是，在有针对性的大型人群研究中，需要进一步验证这一假设。 104

从不同角度和实验方法进行的大量研究将肠道微生物组与MDD相关联。 18,61,105现在不仅很明显肠道微生物组在MDD中发生了改变，而且一些研究还表明，将抑郁个体的微生物组转移到健康的啮齿动物中可以诱发接受者的抑郁样行为。这些数据表明微生物在抑郁症的病理生理中起着因果作用（图1）。在本节中，我们将讨论支持微生物组在MDD中作用的证据。表1显示了调查抑郁症患者微生物组组成的研究总结。

近年来，越来越多的研究报道，与健康对照组相比，MDD患者的肠道微生物组组成发生了变化，尽管这种变化的具体性质因研究而异。 106–110 MDD患者的α多样性总体上趋于降低，通常与发炎相关的细菌门类数量较多，例如拟杆菌，而与发炎的减少相关的门类数量减少，如Firmicutes。有时报道乳杆菌属和双歧杆菌属对情绪有积极影响。微生物组分析方法的变化，从使用不同版本的参考数据库，甚至是完全独立的数据库，到采样方法的差异，都可以解释研究之间发现的差异。 111

一个小肠

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