牛津和阿斯利康Covid-19疫苗：“效价计算错误”
伦敦（路透社）-6月5日，牛津大学的研究人员悄悄地对其COVID-19疫苗的后期临床试验进行了更改。他们在一份标记为机密的文件中指出的一项修正案中说，他们正在增加一组新的参与者。
在大规模研究中，该调整可能看起来很小。但这掩盖了可能造成深远影响的错误：许多英国试验对象无意间只得到了一半剂量的疫苗。
英国人领导的努力也涉及英国药物公司阿斯利康的牛津疫苗。总理鲍里斯·约翰逊（Boris Johnson）的政府迫切希望获得成功，因为它对流感大流行的早期处理不力导致全球COVID-19死亡人数最高之一，到12月中旬，死亡人数约为65,000。政府已获得1亿剂。
11月23日，牛津和阿斯利康发出了喜讯。他们宣布，半剂量方案后加全剂量加强剂在预防COVID-19方面似乎有90％有效。两次全剂量得分为62％。牛津大学的研究人员表示，他们尚不确定为什么半剂量疗法更有效。
约翰逊致电疫苗小组，并在推文中感谢“他们的出色工作。”他继续说道：“这些结果令人鼓舞，这是我们与COVID-19作战的重要一步。”
牛津和阿斯利康现在希望得到英国监管机构的快速批准。但是有关审判和结果的问题不会消失。
一些专家说，剂量差异使人们对该研究结果的可靠性产生怀疑。他们担心这项研究的另一个公认的特殊性：半剂量方案并未在55岁以上的任何人身上进行测试-该组被认为是COVID-19的高危人群。相比之下，辉瑞/ BioNTech生产的疫苗已在数千名65岁以上的人群中进行了测试，功效为94％。
纽约威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学教授约翰·摩尔说，需要对牛津试验的进展情况有更好的了解。他告诉路透社：“当公司和学术界的科学家发表不同的看法时，这并不会给您带来对他们所做的事情充满信心的印象。” “加药是否错误？”
现在，路透社对数百页临床试验记录进行的回顾，以及对科学家和行业人物的采访，提供了迄今为止最详细的关于牛津/阿斯利康疫苗研究中给药方式出问题的详细信息。该评论发现，牛津大学的研究人员应对他们自己的临床试验文件所称的“效能估计错误”负责。
对于牛津和阿斯利康而言，赌注再高不过了。他们希望在明年年底之前生产出多达30亿剂的低成本疫苗，足以接种世界上许多地方，包括许多最贫困的居民。几个月以来，牛津大学的科学家一直在忙于以看涨的眼光推广实验疫苗的前景，甚至是在第一个人类测试对象注射实验疫苗之前就开始了。
在4月11日发表在英国《泰晤士报》上的一次采访中，牛津大学疫苗的首席研究员之一莎拉·吉尔伯特说，她有80％的信心可以确定她的团队能够生产成功的疫苗，可能最早在9月。在进行临床试验以测试其安全性之前12天。
牛津大学没有回答有关这个故事的详细问题，但发表声明说，这些试验“是在严格的国家，道德和法规要求下进行的”。它补充说：“所有试验方案和试验修正案均须经有关当局审查和批准。监管机构定期对所有安全数据进行审查。
阿斯利康（AstraZeneca）的发言人将有关英国临床试验的问题转交给了牛津大学（Oxford）赞助。英国监管机构药品和保健产品监管局（MHRA）的发言人拒绝回答有关牛津/阿斯利康剂量问题的问题。她说：“我们正在进行滚动审查，因此，此信息目前在商业上是机密的。”
疫苗是世界上最大的希望，以结束这场在全球造成170万人死亡的大流行。根据世界卫生组织的数据，目前有60多种候选COVID-19疫苗正在接受人体试验。
辉瑞/ BioNTech和Moderna生产的疫苗已被授权在某些国家使用，包括美国。他们使用一种称为信使RNA（mRNA）的相对较新的技术来指导人类细胞产生抗原（一种蛋白质），从而刺激免疫系统。后期临床试验表明，两种疫苗似乎至少有94％有效。在英国于12月2日批准辉瑞/ BioNTech疫苗之前，没有任何RNA疫苗获得过通用授权。
Oxford / AstraZeneca COVID-19疫苗采用了一种更为成熟的技术，称为病毒载体。该疫苗使用在黑猩猩中发现的无害普通感冒病毒的生物工程版本来指导人类细胞产生抗原。
12月8日，牛津大学在科学杂志《柳叶刀》上发表了其试验结果的中期分析和1,100多页的补充文件。这些表明，测量病毒物质的浓度可能很棘手，并且可以揭示导致剂量差异的一系列事件。
病毒载体通常在容量高达2,000升的生物反应器中生产，然后将其过滤并纯化成浓缩的几升活性物质。
意大利生物技术公司Rottapharm的首席执行官Lucio Rovati说：“这并不是要测量给定大小的铅笔，钢笔，砖头或固定物体，”该公司正尝试使用基因片段开发另一种类型的疫苗。 “这是关于活生物产品的。”
根据牛津的文件，5月，研究人员从意大利的IRBM / Advent那里收到了疫苗的交付。该公司是牛津争取其自身疫苗生产的合同制造商之一。牛津疫苗的后期试验即将开始。
这批货物K.0011已通过意大利公司的质量检查，采用的是既定基因测试-定量PCR或qPCR-以确定每毫升的病毒物质。
牛津大学进行了很好的分析。该大学一直在使用另一种称为分光光度法的方法，该方法根据病毒吸收的紫外线量来测量液体中的病毒物质。
文件显示，牛津大学的测量表明，这批产品比意大利制造商发现的产品更有效。牛津大学相信自己的结果，并希望与在整个早期试验阶段使用的测量工具保持一致。因此，它要求英国药品监管机构批准减少K.0011批次向试验参与者注射的疫苗数量。许可被授予。
“有关剂量的决定都是在与监管机构讨论后做出的。因此，当我们开始试验时，在疫苗中病毒浓度的测量上存在一些差异。”牛津试验首席研究员安德鲁·波拉德（Andrew Pollard）告诉路透社。
监管机构的一位女发言人拒绝讨论何时首次意识到剂量问题。
从意大利批次中注射疫苗的试验参与者显示出比正常预期的副作用轻，如发烧和疲劳。阿斯利康执行副总裁梅内·潘加洛斯（Mene Pangalos）说，剂量的计算不正确。他告诉路透社：“最终剂量只有一半。”他称此错误为“偶然性”，因为后来的数据分析表明，半剂量然后加一剂全剂量的助剂比两剂更有效。
他最近还对英国广播公司说：“毫无疑问，我认为如果我们从头开始进行这项研究，我们会做得有些不同。但最终，它就是它。”
IRBM / Advent告诉路透社，这批产品没有制造问题。该公司在一份书面声明中说，测量事故是“测试方法改变的结果”，用于“一旦材料被运输”就确认剂量的效力。
《柳叶刀》上发表的文件证实了牛津大学研究人员的错误。根据文件显示，用于疫苗中以促进混合的普通乳化剂聚山梨酯80干扰了测量病毒物质含量的紫外光度计。结果，该疫苗的病毒浓度被夸大了，牛津大学认为该疫苗是全剂量的，因此最终只投了一半剂量。
这些文件没有提供详细的时间表，也没有显示牛津当时已通知阿斯利康。但它们确实表明，牛津大学再次与英国监管机构联系，这次寻求批准将其测量方法更改为意大利人使用的测量方法，并弄清楚如何进行一项后期试验，该试验从参与者收到错误信息开始剂量。这些文件并未提供牛津大学与监管机构之间沟通的完整细节。
根据《柳叶刀》上发表的分析，6月初，监管机构批准继续向半剂量的人注射药物，以保持尽可能大的试验规模，并试图加快试验结果。监管机构还裁定，牛津必须按照其最初计划测试全剂量的安全性和有效性，再增加一个测试组以接受全剂量。
牛津研究的首席研究员波拉德说：“我们回过头来，再次与监管者讨论，并同意他们的意见。”
最终，有1,367名试验参与者-他们中的55岁以上无一人-接受了半剂量/全剂量方案。对所有年龄段的4,440名成年参与者进行了两次全剂量治疗。
英国监管机构MHRA有望很快决定是否批准该疫苗。该机构由牛津大学普通医学培训医生朱恩·雷恩（June Raine）领导。该大学的网站显示她为该大学的萨默维尔学院（Somerville College）捐款，进行了演讲并进行了志愿者工作。
MHRA表示，在对牛津/阿斯利康疫苗做出任何决定之前，雷因“将确保为完全透明”宣布其与校友的互动。它补充说：“这些联系中的任何一种都不会引起需要撤回的冲突。”
在《柳叶刀》上刊登的1,100多页补充附录的最深处，出现了剂量差异的描述-“效能错误计算”。牛津大学和阿斯利康大学在11月17日发布的“统计分析计划”中包含了这一承认。
六天后，牛津和阿斯利康宣布了在英国和巴西的临床试验的中期结果。牛津新闻稿的标题是“牛津大学在全球COVID-19疫苗方面的突破”。
阿斯利康的新闻发布更加平静。它说：“两种不同的给药方案显示出疗效，其中一种显示出更好的效果。”
在接受路透社和《纽约时报》采访时，阿斯利康的Pangalos谈到了“偶然性”，“有用的错误”和“剂量错误”。
但该公司首席执行官帕斯卡尔·索里奥特（Pascal Soriot）告诉彭博社：“人们称其为错误-这不是错误。”阿斯利康的一位发言人拒绝对此发表评论。
同时，领导牛津大学研制该疫苗的两位科学家萨拉·吉尔伯特和艾德里安·希尔提出，半剂量注射并非错误。他们没有提供证据。牛津大学疫苗学教授吉尔伯特说，研究人员在疫苗试验期间研究不同的剂量水平是正常的。她在11月27日发表的一篇文章中对英国《金融时报》说：“这并不是定量的混合。”
几天后，希尔告诉路透社，这是研究人员有意识地决定降低剂量的决定。他说：“有些混乱表明我们不知道在给药时要给一半剂量—的确是不正确的。”
根据10月29日提交给英国公司注册处Companies House的文件，吉尔伯特和希尔总共持有从牛津大学分拆出来的一家名为Vaccitech的私人生物技术公司约10％的股份。根据Vaccitech的一位女发言人，该公司将其疫苗的权利转让给了牛津大学的研究商业化部门，以换取一部分收益。她在一封电子邮件中写道：“如果疫苗成功，那么公司的所有股东和投资者都可能间接受益。”
关于错误原因的相互矛盾的解释引起了一些专家的批评。 “我个人可以说，我认为他们的疫苗比他们的交流要好得多。”吉多·拉西（Guido Rasi）说，他直到上个月一直是欧盟监管机构欧洲药品管理局（European Medicines Agency）的执行董事。他说，该机构最终将评估试验数据。
几个月来，牛津/阿斯利康疫苗被官员和媒体描述为全球生产COVID-19疫苗的领跑者。
英国卫生部长马特·汉考克（Matt Hancock）在4月的一次新闻发布会上说，英国“在寻找疫苗的全球努力中处于最前沿”。
6月26日，世界卫生组织的首席科学家Soumya Swaminathan在一次新闻发布会上说，牛津疫苗可能是世界领先的候选疫苗。
五天后，当时的英国疫苗采购计划负责人凯特·宾厄姆（Kate Bingham）对议会委员会说：“牛津大学在世界上领先，因为它是世界上最先进的疫苗。”
牛津大学的一些科学家并没有采取任何行动抑制热情。 7月1日，在同一科学技术议会委员会上被问及世界是否需要在没有疫苗的情况下度过即将到来的冬天，吉尔伯特说：“我希望我们能在这些时间表上有所改善，并为您解救。”
在7月底，她提到了疫苗竞争的努力。在英国皇家生物学会网站上的一次采访中，她谈到牛津/阿斯利康疫苗：“如果这种方法不起作用，我认为没有任何效果。”
她在该项目上的主要合伙人希尔同样乐观。 5月15日，他告诉路透社，牛津/阿斯利康的候选人“几乎可以肯定是最好的单剂量快速反应疫苗”。他将使用辉瑞/ BioNTech和Moderna等mRNA技术的疫苗称为“完全未知”和“通配符”，此后发表的结果表明，它们在预防COVID-19方面至少有94％的有效率。辉瑞/ BioNTech疫苗已经在美国和英国的数百万种疫苗中分发。
“为什么您会选择一种新的，未经验证的，可能快速制造的，但制造昂贵的疫苗技术，却从未扩大规模，也从未被证明能够预防人类的任何疾病，并在全球紧急情况下优先考虑这种疫苗技术？ ”他问。 “这很奇怪。”
英国雷丁大学病毒学教授伊恩•琼斯（Ian Jones）告诉路透社，过多乐观的言论并没有使牛津/阿斯利康的候选疫苗受益。
他说：“我不想摆脱每个人都非常努力并且疫苗基本上是安全无害的事实。” “但报告始终带有一点民族主义色彩，我认为这没有帮助。”