室定律后的生活

我们的创立信念之一是，太多的人正在做出理性的选择，以在少数技术领域中寻找秘密，尤其是在过去半个世纪中进展最快的领域，即计算机和金融领域，在过去十年中可能增加页岩油。

我们认为，在这一点上，必要的和违反直觉的方法是从忽视，停滞和成本上升带来严重打击的技术领域入手，并弄清楚如何重新开始其发展。 1个

以医疗为例。在过去的五十年中，计算机年复一年地变得更快，更便宜，而仅过去二十年，医疗保健成本就比通货膨胀高出三到四倍。 2

而且，如果最近短短几周席卷全球的冠状病毒大流行向我们展示了一切，那就是我们的医疗保健系统真正接近其爆发点的距离。

但是，与其他停滞不前的技术领域（如国防或核能）不同，大多数人会同意医疗保健业不仅严重受损而且至关重要，因此，至少从那里开始，很少有人会试图阻止有抱负的创始人。

在最初可能涉及的所有医疗领域中，风险资本家和慈善家已经对很多时尚和不太时尚的领域给予了相当多的关注-有时很难区分开。尽管受到了严格的审查，但仍有一个大领域停滞不前，那就是药品。

巨大的希望是，通过释放生物学的秘密，我们将创造出各种拯救生命，甚至增强生命的药物，从丸状全餐到一般的癌症治疗方法。

此外，药学的突破将为从营养，抗衰老到预防医学等诸多辅助领域开辟新的研究途径。我们取得的进步越多，发现新秘密所需的精力就越少。

但是，当今的制药业看起来一无所有。从外部看，似乎科学技术知识日趋丰富，但治愈的方法似乎越来越难。因此，人们可能会合理地问：出了什么问题？

为了消除制药业长期停滞的戈尔丹结，我们必须求助于行业发展的一项强有力的衡量标准，简称为Eroom定律。这个名字已经非常具有启发性，因为它实际上是摩尔定律的讽刺性反写（计算机行业不断进步的基准），这使其成为了一个合适的起点。

Eroom的定律表明，从1950年到2010年，开发新药的成本每九年大约翻一番。总而言之，这表明药物研发的生产率下降了约80倍。

很难说有什么更糟的情况，惊人的跌幅或连续六十年不受控制的事实。无论哪种方式，随着我们努力寻找拯救生命的秘密的总和，Eroom的定律无疑使我们探索边界的能力发生了灾难性的萎缩。

尽管这种令人不安的趋势线的某些方面自1980年代以来就已为人所知，但Eroom定律于2012年正式表述，在长期下降的末期，由Jack Scannell领导的四位合著者在《自然评论药物发现》上发表了一篇开创性论文。 3

在一个狭special的专业困扰的领域，杰克·斯坎内尔（Jack Scannell）是一位复兴者，他在从事药物研究，私人咨询，制药和生物技术投资以及政策咨询工作的过程中，从远处近距离观察了该行业。

当Scannell担任投资分析师时，他曾问主要制药公司的高管解释为什么当科技投入一直变得越来越便宜和效率越来越高时，药物研发的生产率持续下降这么长时间的原因。通常，他会得到相同的答案：整个行业都用尽了“低落的果实”。

在后来的调查过程中，Scannell开始关注一个严重的技术问题，即“模型有效性”，他发现这种问题阻碍了药物发现科学的发展。尽管每个人都承认制药行业存在许多问题需要解决，但我们同意Scannell的观点，即从科学开始可以证明在重新启动该领域的总体进步所需的巨大努力方面具有决定性。

因此，我们与杰克·斯坎内尔（Jack Scannell）坐下来讨论Eroom法律的起止点，药物发现的技术前沿以及药物研发是否可以帮助赢得对抗COVID-19的斗争并防止未来的大流行。

一个公平的问题是：什么构成技术领域？首先，将技术定义为“事半功倍”，我们认为，任何需要进行研发工作以提高生产率的领域都属于技术领域。根据这个定义，不足为奇的是，例如，目前占美国GDP支出5％以上的教育几乎不符合技术领域的条件，因为这些支出中很少有用于研发方面的资金生产率。 ↩︎

在1998年至2018年期间，美国总体通货膨胀率为56％，而医疗服务的成本上升了约120％，医院服务的成本上升了近210％。 —日或…世纪图表？，美国企业研究所，2019年了解更多↩︎

诊断药品研发效率的下降，Jack Scannell，Alex Blanckley，Helen Boldon和Brian Warrington，Nature Reviews Drug Discovery，2012年了解更多

您在2012年发表的论文中诊断出过去六十年中药物研发生产率的下降。是什么让您写出来的？以及您如何了解“伊鲁姆法律”一词？

一直困扰着这个难题：自1950年代以来，许多重要的R＆amp; D投入已经便宜了数十，数百，甚至数十亿倍，而每10亿美元的R＆amp; D批准药品数目却下降了约两个数量级。大小。这给我留下了深刻的印象。

之前有很多人为研发生产力问题感到be恼，但没有足够的人引起人们对投入和产出效率之间对比的关注。我认为这是一个重要的公共政策问题，似乎引起的关注比应有的少。

我记得和我的一个朋友威廉·贝恩斯（William Bains）谈论过这种对比。我们聊聊说，制药业的生产力看起来像是摩尔定律倒退，这就是“室定律”这个术语的诞生。

制药行业已经知道它存在R＆amp; D生产率问题，那么以前诊断该问题的尝试中缺少了什么？

早在1980年，Fred Steward和George Wibberley就R＆amp; D减速发表了一篇出色的论文，我们在论文中引用了它以及其他一些出色的著作。 4

首先，许多诊断工作都是私人的。它们发生在一些制药公司和生物技术公司中，但它们并未进入公共领域，因此它们不会影响科学政策或投资者行为。

第二，通常使之进入公共领域的本身并不是真正的诊断，而是试图出售在许多情况下与药物研发的核心问题无关的“解决方案”。

例如，如果您是一位学术遗传学家，那么低R＆amp; D生产率就是促进对基因组学进行更多投资的机会。如果您是一家投资银行，您将看到一个机会，将并购推广到Big Pharma。如果您是一家咨询公司，您可能会说报告行或业务流程有误；您可以通过重新设计项目解决的问题。

当时，我是一名投资分析师。对分析师而言，糟糕的预测可能会非常有趣，因为如果您认为某个行业确实遇到了麻烦，则不必拥有它。这意味着我对大多数人有不同的偏见。而且我没有任何特定的解决方案可以出售。

总的来说，我认为很多人都有资格写这篇论文，但是他们的日常工作意味着他们无法写这篇论文。

在您的论文发表后，Eroom的法律被广泛采用。出版后您看到的一般反应是什么？

人们肯定很高兴有人在他们已经知道或怀疑已经发生的事情上加上了名字。除了Eroom的法律本身，人们喜欢我们在本文中讨论的其他问题，我称之为“比披头士乐队更好”的问题。

想象一下，如果每首新歌都必须比甲壳虫乐队更好，卖新流行歌曲会多么困难，如果您可以免费下载所有旧的甲壳虫乐队唱片，又或者没有人厌倦了收听相同的甲壳虫乐队歌曲，一遍又一遍。

这类似于制药业所面临的问题，因为某些旧药非常好，专利到期后几乎不花钱，而且医生对开处方也不会感到厌烦。

因此，在许多治疗领域中，您最终得到的是几乎免费且非常好的药物的不断扩大的目录，任何新药都必须与之竞争。这降低了尚未发现的药物的价值。这也将药物研发推向了我们没有便宜的好东西目录的地区，或者恰恰是研发可能会更困难的地区。

人们不可避免地还采用了Eroom的法律来证明他们无论如何想做的事情。这让我想起了英国著名电视喜剧《是的，总理》中的台词，这是关于一个不幸的政治人物，他被他的公务员无情地管理：“必须做些事情。这是东西因此，我们必须这样做。”我偶尔会看到有相同论点的论文。 5

但是，说实话，除了制药行业的一些人告诉我该论文已成为必读内容之外，除了在很多演示文稿中看到Eroom图外，我不清楚在论文发表后是否做了其他不同的事情被读过。

药物创新-放慢速度的趋势是什么？，Fred Steward和George Wibberley，《自然》，1980年，了解更多↩︎

用于提高药物研发生产率的标准解决方案倾向于将重点放在过程效率和成本削减上。为什么这些解决方案还不足以阻止和推翻Eroom的法律？

简而言之，他们正在解决错误的问题类别。假设我们正在研究石油工业，我们发现今天生产一桶石油的成本是1950年的100倍，尽管事实是您的石油开采技术便宜了数十亿倍。

在这种情况下，没有人会说石油行业的主要问题是报告方式错误，我们需要固定组织结构并整理钻探采购流程。很明显，对此问题有地质解释。

当制药公司与股东交谈时，我怀疑他们谈论的是流程和成本削减，因为这是股东可以理解的。您很少谈论科学和技术选择，因为很难从内部进行评估，更不用说从外部进行评估了。

即便是对于科学家来说，从事这些技术性对话也非常困难。如果您是制药公司的癌症生物学家，那么您很难评估呼吸道医学或抑郁症。专业知识往往很狭窄。

即使公司高管耸耸肩并给出默认的解释（这是某种悬而未决的问题），与股东之间的对话也不是那么简单或轻松的对话。

毕竟，水果不会变低。如果公司坚持认为尽管效率有所提高，但他们却摆脱了难得的机遇，他们几乎是在告诉股东应该减少研发工作。

即使药物公司的投资蒙受损失，药物研发支出却增长了数十年。竞争因素如何？研发支出在什么时候变成了超越其他所有人的竞赛？

R＆amp; D的回报是随机的且非常不正确。该行业从几种非常大的药物中获得的利润不成比例。而且，如果您认为自己的产品线中有一个，那么您期望R＆amp; D的回报很高。

即使对于大公司来说，经济因素对一两种产品也非常敏感，而且只要行业中的少数人能够获胜，其他人就很难离开游戏。

结果，该行业可能会在相对较长的时间段内产生不佳的回报，而且很少有制药公司愿意采取痛苦的措施，如果它们要使股东价值微不足道地最大化的话。

如今，R＆amp; D支出在销售额中所占的比例创历史新高。对于大公司而言，它占销售额的15％至20％，而在1960年代药物发现“黄金时代”，销售额仅占销售额的5％。但是，R＆amp; D投资的财务回报似乎处于历史最低水平。

代理商问题在这里起作用。很少有人为制药公司的高层而奋斗，因为他们想解雇所有科学家并付出更大的红利。通常，他们真正想要的是发现更好的药物。

因此，只要该行业中的一些公司表现良好，它们就可以合理地表达对其管道和科学家的信心，并捍卫其对股东资金的使用，尽管事实上它们平均会亏损一些。

在过去的十年中，与一家名为Valeant的公司的崩溃使研发成本削减变得不那么时尚。 Valeant认为制药业的R＆amp; D收益不佳，因此是透明的，因此它借钱收购了许多其他制药公司，并削减了R＆amp; D的支出。

同时，在不受关注的情况下，Valeant毫不留情地提高了受其控制的药品的价格。它还悄悄地收购了药房公司，以使其更容易迫使保险公司为新近上涨的药品价格掏钱。

直到2014-2015年事情开始迅速瓦解之前，Valeant看起来都无法动弹。该公司的举动最初引起了一些卖空者和记者的注意，最后引起了美国政客的注意。它的定价方式受到严格审查，增长消失，公司背负了太多债务，股价暴跌。 6

因此，尽管R＆amp; D的财务收益可能很差，但您大胆削减削减R＆amp; D成本的想法却大失所望。没有人想要看起来像Valeant。

您的论文预计，Eroom的法律将不会继续适用，实际上，过去十年来，我们的新药批准数量有所增加。该行业是否已转危为安？

在过去十年中，FDA的批准几乎翻了一番。在2010年之前的一年中，我们获得了20-25个药品批准，而现在，我们每年要进行40-50个药品批准。 7

这些药物中有很大一部分用于肿瘤学和罕见疾病。由于两个原因，这两个治疗领域变得有吸引力：

它们是对价格不敏感的市场，随着时间的流逝，制药业已经发现它可以收取多少费用，而高昂的价格吸引了更多的研发资本。

制药公司工业化的基于目标的药物发现对于遗传简单疾病（例如孤儿疾病和分子定义的癌症亚型）更有效，在这种疾病中，许多病理学可归因于单个基因或基因产物，您可以对其进行分离和表征在发现过程中。

业界称这些治疗领域具有“未满足的医疗需求”，实际上是优于甲壳虫乐队问题的反面。

可以尝试对既没有满足医疗需求又有可利用的技术机会的领域进行定量描述。我还没有看到它的草图，但是我怀疑如果有人尝试将其详细画出来，可能会发现它比人们希望的要小。

尽管许多罕见疾病可能证明是可治的，但我怀疑阿尔茨海默氏病和转移性实体癌等疾病仍将很难用药物很好地治疗。因此，尽管在2010年后将药品批准量增加一倍无疑是个好消息，但它最终可能不会对1940年代至1970年代发现的伟大药物产生广泛的健康影响。

有关推动药物批准量增加的因素的更多信息，请参阅《自然界药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）2020年的《破室法》，迈克尔·林格尔，杰克·斯坎内尔，马蒂亚斯·贝德克尔和乌尔里克·舒尔茨。了解更多↩︎

尽管在巨大的化合物库中进行筛选，但药物研发实验室通常很难找到好的候选药物。您认为今天阻碍药物研发的是什么？

药物研发中的限速步骤与制药行业中的人们称为“目标验证”以及我称之为“筛查和疾病模型有效性”有关。

药物通常被设计为结合“靶标”。一种生物机械，被认为与您要治疗的疾病有一定的因果关系。目标验证是要在您进行昂贵的临床试验之前，确保该生物机械确实按照您的想法做。

您只能轻松地在人体外的生物机械上进行实验，无论是在试管中，在老鼠中还是在盘中有少量组织的情况下。使用这些“模型”中任何一个的逻辑基础是这样一个假设，即模型中候选药物的性能与其在生病人类中的性能相关。

当然，制药行业的每个人都知道好的模型比坏的模型要好，但是直到您运行决策理论数学（很少有人做过）之前，您才不会意识到一个更好的模型是10甚至100比稍微差一点的模型高出两倍的生产力。 8

然而，事实证明，要使人们按照他们已经认为重要的事情（模型有效性）实际上比他们已经相信的事情重要得多的想法行事，在欺骗上很难。

不过，我很乐观。近年来，在教练Dave Brailsford的带领下，英国自行车运动取得了巨大成功，他的理念是，如果您获得足够的边际收益，它们最终将带来可观的进步。

同样，如果我对模型有效性和R＆amp; D生产率之间的联系是正确的，那么制药公司应该做很多小事情，这些小事会累积产生很大的影响。

如果模型质量的边际差异可以更具预测性，那么为什么我们还没有看到对更好的目标验证工具进行足够的投资呢？

过去，药物化学是药物研发中的难题，而专利是保护独特化合物的好方法。如今，目标验证非常困难，而且制药公司还没有很好的方法来利用增量的R＆amp; D投资在目标验证上的大部分价值。

例如，一家制药公司可能会花费数亿美元为阿尔茨海默氏症研究一种新的生物学机制，并开发出非常有效的体外或体内模型。它甚至可以为该模型申请专利，并使用它来寻找可在人类早期临床试验中起作用的药物。

但是到那时，基本的治疗机制已被证明有目共睹。 该目标已通过人为结果得到了很好的验证。 然后，所有其他公司都可以针对同一目标开发药物，而不必在临床前模型上进行所有投资。 这是一个很难解决的问题，但我确实认为我们需要考虑如何改变财务激励措施，以便将更多的钱花在研发上。 ......