为什么癌细胞浪费这么多能量

在1920年代，德国化学家奥托·沃堡（Otto Warburg）发现癌细胞不会像健康细胞通常那样代谢糖。从那以后，科学家试图弄清楚为什么癌细胞使用这种替代途径，而这种途径效率低得多。

麻省理工学院的生物学家现在已经找到了解决这个长期问题的可能方法。在《分子细胞》（Molecular Cell）中出现的一项研究中，他们表明，这种代谢途径称为发酵，可以帮助细胞再生大量的NAD +分子，而这些分子需要合成DNA和其他重要分子。他们的发现还解释了为什么其他类型的快速增殖细胞（例如免疫细胞）会转换为发酵。

麻省理工学院生物学副教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长马修·范德·海登（Matthew Vander Heiden）表示：“这确实是一个已有100年历史的悖论，许多人都试图用不同的方式来解释它。” “我们发现，在某些情况下，细胞需要做更多的电子转移反应，而这需要NAD +才能生成诸如DNA的分子。”

范德·海登（Vander Heiden）是这项新研究的资深作者，主要作者是前麻省理工学院研究生，博士后阿尔巴·卢恩戈博士（Alba Luengo PhD ’18）和研究生李兆琪。

发酵是细胞将糖中的能量转化为ATP的一种方式，ATP是细胞用来存储能量以满足其所有需求的化学物质。但是，哺乳动物细胞通常通过称为有氧呼吸的过程分解糖，从而产生更多的ATP。通常，只有当细胞没有足够的氧气来进行有氧呼吸时，细胞才会切换到发酵状态。

自从华宝（Warburg）发现以来，科学家提出了许多理论来解释为什么癌细胞会转向低效的发酵途径。沃伯格最初提出，可能发生有氧呼吸的癌细胞线粒体可能会受到破坏，但事实并非如此。其他解释集中在以不同方式生产ATP的可能收益上，但是这些理论都没有获得广泛支持。

在这项研究中，麻省理工学院的研究小组决定尝试提出一种解决方案，方法是询问它们抑制癌细胞进行发酵的能力会发生什么。为此，他们用一种药物处理细胞，迫使它们将一种称为丙酮酸的分子从发酵途径转移到有氧呼吸途径。

正如其他人以前所表明的那样，他们看到阻止发酵减慢了癌细胞的生长。然后，他们试图弄清楚如何恢复细胞的增殖能力，同时仍然阻止发酵。他们尝试的一种方法是刺激细胞产生NAD +，该分子可帮助细胞处理细胞生成DNA和蛋白质等分子时被剥离的多余电子。

当研究人员用刺激NAD +产生的药物处理细胞后，他们发现细胞仍然开始迅速增殖，尽管它们仍然无法进行发酵。这导致研究人员推论，当细胞快速生长时，它们比ATP需要更多的NAD +。在有氧呼吸过程中，细胞产生大量的ATP和一些NAD +。如果细胞积累的ATP超出其使用能力，则呼吸会减慢，NAD +的产生也会减慢。

“我们假设当您同时制造NAD +和ATP时，如果您无法摆脱ATP，那么它将备份整个系统，从而您也无法制造NAD +，”李说。

因此，改用生产ATP的效率较低的方法，该方法可使细胞生成更多的NAD +，实际上有助于它们更快地生长。 Luengo说：“如果您退后一步，看看这些途径，您就会意识到发酵使您能够以非耦合方式生成NAD +。”

研究人员在其他类型的快速增殖细胞（包括免疫细胞）中测试了这一想法，发现阻断发酵但允许使用NAD +产生的替代方法，可使细胞继续快速分裂。他们还在非哺乳动物细胞（如酵母）中观察到了相同的现象，该细胞进行不同类型的发酵以产生乙醇。

“并非所有增殖细胞都必须这样做”，范德·海登说。 “实际上只有细胞生长非常快。如果细胞的生长速度如此之快，以至于它们制造东西的需求超过了它们燃烧的ATP数量，那就是它们进入这种新陈代谢的时期。因此，在我看来，它解决了许多已经存在的悖论。”

研究结果表明，迫使癌细胞转变为有氧呼吸而不是发酵的药物可能提供治疗肿瘤的可能方法。研究人员说，抑制NAD +产生的药物也可能具有有益的作用。

该研究由路德维希分子肿瘤学中心，美国国家科学基金会，美国国立卫生研究院，霍华德·休斯医学研究所，医学研究委员会，NHS血液和移植，诺和诺德基金会，诺特·诺德基金会和爱丽丝·沃伦伯格基金会资助 ，“站起来2癌症”，Lustgarten基金会和MIT精确癌症医学中心。